SINEQUAN (Doxepina cloridrato): Foglio Illustrativo Dettagliato

1. Descrizione del Medicinale

Sinequan è un farmaco antidepressivo appartenente alla classe degli antidepressivi triciclici (ATC). Il principio attivo è la doxepina cloridrato, un composto dibenzossazepinico che esercita un’azione psicotropa attraverso il potenziamento neurotrasmissionale delle monoamine cerebrali, in particolare della noradrenalina e della serotonina.

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Principio Attivo

• Doxepina cloridrato: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg per capsula (forme in gocce o concentrato orale disponibili in diverse concentrazioni)

Eccipienti

Le capsule contengono: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di titanio (E171), gelatina (per il guscio). Il concentrato orale contiene: sorbitolo soluzione 70%, acqua purificata, glicerolo, acido citrico, aroma, sodio metabisolfito come conservante.

3. Forma Farmaceutica

• Capsule rigide da 10 mg, 25 mg, 50 mg e 75 mg
• Concentrato per soluzione orale (gocce): 10 mg/ml o 25 mg/ml

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Sinequan è indicato nel trattamento delle seguenti condizioni:

1. Episodi depressivi maggiori di gravità variabile, inclusi quelli con componente ansiosa
2. Disturbi d’ansia generalizzata e disturbi fobici
3. Insonnia cronica associata a depressione o ansia (a dosaggi ridotti)
4. Disturbi psicosomatici con componente depressiva
5. Neuralgie croniche e prurito associato a dermatiti (uso off-label in alcune formulazioni topiche, non approvato per uso sistemico in Italia per queste indicazioni)

L’effetto antidepressivo si manifesta generalmente dopo 2-4 settimane di terapia continuativa.

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

La posologia deve essere personalizzata dal medico in base alla gravità dei sintomi, alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. È fondamentale iniziare con dosaggi bassi e aumentare gradualmente.

Schema Posologico Standard per Depressioni

Fase Terapeutica	Dosaggio Giornaliero	Modalità di Assunzione
Fase iniziale (settimane 1-2)	25-50 mg/die	Divisa in 2-3 somministrazioni o dose singola serale
Titolazione (settimane 3-4)	75-100 mg/die	Aumento di 25 mg ogni 3-4 giorni
Dose terapeutica usuale	75-150 mg/die	Suddivisa in 2-3 dosi o dose singola serale
Dose massima	300 mg/die	Solo in casi gravi e ospedalieri
Fase di mantenimento	50-100 mg/die	Dopo remissione dei sintomi, per 4-6 mesi

Popolazioni Speciali

Anziani (>65 anni)

Iniziare con 10-25 mg/die, aumentare molto gradualmente. La dose massima consigliata è 75 mg/die. Monitoraggio frequente per ipotensione ortostatica e sedazione eccessiva.

Adolescenti (12-17 anni)

Solo su prescrizione specialistica. Iniziare con 25 mg/die. Monitoraggio rigoroso per ideazione suicida. Non raccomandato nei minori di 12 anni.

Insufficienza epatica

Riduzione del 30-50% della dose standard. Monitoraggio dei livelli plasmatici se possibile.

Insufficienza renale

Non richiede aggiustamento significativo, ma cautela nei casi gravi (GFR <30 ml/min).

Modalità di Somministrazione

Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua, preferibilmente durante i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Per il concentrato orale: diluire il numero prescritto di gocce in mezzo bicchiere d’acqua, succo o latte. Non assumere con bevande gassate o alcoliche.

4.3 Controindicazioni

Sinequan è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota alla doxepina o ad altri antidepressivi triciclici
• Trattamento concomitante o nei 14 giorni precedenti/successivi a inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)
• Fase acuta di recupero post-infarto miocardico recente
• Blocco atrioventricolare di grado superiore al primo, aritmie cardiache instabili
• Accessioni convulsive non controllate (epilessia)
• Ipertrofia prostatica con ritenzione urinaria
• Glaucoma ad angolo chiuso non trattato
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione specifica)
• Età pediatrica inferiore ai 12 anni
• Porfuria acuta intermittente
• Ipotensione severa non controllata

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Rischio di Suicidio e Ideazione Suicida

Gli studi clinici hanno evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidi (tentativi di suicidio e ideazione suicida) nei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo, fino al 24 anni di età. È necessario un monitoraggio stretto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e dopo variazioni posologiche. Pazienti e caregiver devono essere allertati a segnalare immediatamente cambiamenti comportamentali, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività o ipomania.

Effetti Cardiovascolari

La doxepina può causare alterazioni del ritmo cardiaco, prolungamento dell’intervallo QT, blocco atrio-ventricolare e aritmie ventricolari. È richiesto un ECG basale e monitoraggio in pazienti con:

• Preesistenti alterazioni della conduzione cardiaca
• Ipokaliemia o ipomagnesemia (correggere prima del trattamento)
• Terapia concomitante con antiaritmici di classe IA o III
• Cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia
• Età superiore ai 65 anni

Effetti Anticolinergici

La doxepina possiede marcata attività anticolinergica. Prestare attenzione in pazienti con:

• Ipertrofia prostatica (rischio di ritenzione urinaria acuta)
• Glaucoma (esacerbazione dell’angolo chiuso)
• Stenosi pilorica o altre stenosi gastrointestinali
• Stipsi severa o paralisi del colon
• Malattie respiratorie croniche con ipersecrezione (riduzione della clearance mucociliare)

Altre Precauzioni

• Sindrome serotoninergica: Rischio aumentato se associato ad altri serotonergici (SSRI, SNRI, triptani, tramadolo, litio, St. John’s Wort)
• Convulsioni: Abbassamento della soglia convulsiva. Cautela in epilettici o con lesioni cerebrali organiche
• Ipertermia maligna: Rischio in caso di associazione con neurolettici
• Sindrome neurolettica maligna: Casi rari segnalati con antidepressivi triciclici
• Ipotensione ortostatica: Rischio di cadute nell’anziano, specialmente al mattino
• Iperlipidemia: Monitoraggio dei lipidi ematici a lungo termine
• Iperglicemia o ipoglicemia: Alterazione del controllo metabolico nei diabetici
• Iperlattacidemia: Casi rari segnalati

4.5 Interazioni con Altri Medicinali

Interazioni Farmacocinetiche

La doxepina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 2C19 (CYP2C19) e 2D6 (CYP2D6), con contributo di CYP1A2 e CYP3A4. I substrati, induttori o inibitori di questi enzimi possono alterare i livelli plasmatici.

Classe di Farmaci	Esempi	Effetto	Raccomandazione
Inibitori CYP2D6	Fluoxetina, paroxetina, quinidina, terbinafina	Aumento livelli doxepina (tossicità cardiaca e SNC)	Evitare o ridurre dose del 50-70%
Inibitori CYP2C19	Omeprazolo, fluvoxamina, ticlopidina	Aumento concentrazione plasmatica	Monitoraggio clinico, riduzione posologica
Induttori enzimatici	Carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fumo di tabacco	Riduzione efficacia antidepressiva	Aumento posologico possibile
Inibitori CYP3A4	Claritromicina, ketoconazolo, ritonavir, succo di pompelmo	Aumento livelli doxepina	Cautela, monitoraggio ECG

Interazioni Farmacodinamiche

IMAO (Inibitori delle Monoamino Ossidasi)

Controindicazione assoluta. Rischio di crisi ipertensive, ipertermia, convulsioni, coma, morte. Intervallo di washout di 14 giorni tra i due trattamenti.

Altri antidepressivi

Rischio di sindrome serotoninergica (ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonoma, delirio). Non associare a SSRI, SNRI, IMAO, litio senza supervisone specialistica.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Antiaritmici (amiodarone, sotalolo, procainamide), antipsicotici (aloperidolo, pimozide, tioperidazina), antibiotici (moxifloxacino, eritromicina IV), antifunginici (pentamidina). Rischio di torsione di punta.

Depressori del SNC

Alcol, benzodiazepine, barbiturici, antistaminici sedativi, oppioidi. Potenziamento sedativo e depressione respiratoria.

Anticolinergici

Atropina, biperidene, antistaminici di prima generazione. Addizione effetti anticolinergici (ritenzione urinaria, glaucoma, ileo paralitico).

Simpaticomimetici

Adrenalina, noradrenalina, efedrina. Potenziamento effetti pressori con rischio di crisi ipertensive.

Anticoagulanti orali

Interferenza con il metabolismo del warfarin. Monitoraggio INR frequente.

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Categoria di rischio: C (FDA) / Non raccomandato.

Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Studi epidemiologici limitati suggeriscono un possibile aumento del rischio di malformazioni cardiache se usato nel primo trimestre. Nel terzo trimestre, l’esposizione agli antidepressivi triciclici può causare sindrome da astinenza neonatale (irritabilità, ipertonia, tremori, difficoltà di alimentazione, rari casi di distress respiratorio) e persistente ipertensione polmonare del neonato (PPHN). Sinequan deve essere utilizzato in gravidanza solo se strettamente necessario e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Allattamento

La doxepina e il suo metabolita desmetildoxepina passano nel latte materno in quantità significative (rapporto latte/plasma 0.4-1.0). Effetti osservati nei lattanti: sedazione, letargia, ipotonia, ritardo dell’accrescimento ponderale. Controindicato durante l’allattamento. Se indispensabile il trattamento materno, sospendere l’allattamento.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Sinequan causa marcata sedazione, riduzione dei tempi di reazione, vertigini, confusione e visione offuscata, specialmente nelle prime settimane di trattamento o dopo aumenti posologici. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli, non utilizzare macchinari complessi o eseguire attività che richiedano vigilanza mentale acuta fino a quando non sia accertata la tolleranza individuale al farmaco (generalmente 1-2 settimane).

4.8 Effetti Indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo la convenzione CIOMS:

• Molto comune (>1/10)
• Comune (>1/100, <1/10)
• Non comune (>1/1.000, <1/100)
• Raro (>1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000), non nota (frequenza non valutabile)

Organo/Sistema	Effetto Indesiderato	Frequenza	Note
Sistema nervoso centrale	Sedazione, sonnolenza	Molto comune	Generalmente transitoria, dose-dipendente
	Vertigini, confusione, cefalea	Comune	Più frequente negli anziani
	Tremori, insonnia, agitazione	Comune	Paradossale nelle prime settimane
	Convulsioni, sindrome serotoninergica	Rara	A basse dosi o in sovradosaggio
	Sindrome neurolettica maligna	Molto rara	Casi sporadici segnalati
Apparato cardiovascolare	Tachicardia, palpitazioni	Comune	Effetto anticolinergico e adrenergico
	Ipotensione ortostatica, sincope	Comune	Rischio cadute nell’anziano
	Prolungamento QT, aritmie ventricolari	Rara	Torsione di punta possibile
Apparato gastrointestinale	Secchezza delle fauci (xerostomia)	Molto comune	Effetto anticolinergico marcato
	Stipsi, dispepsia	Comune	Aumentare assunzione liquidi e fibre
	Alterazione del gusto, nausea	Comune	Generalmente transitoria
	Ileo paralitico	Raro	Emergenza medica
	Epatite colestatica, aumento transaminasi	Raro	Reversibile alla sospensione
Apparato urogenitale	Ritenzione urinaria	Comune	Specialmente nei maschi con ipertrofia prostatica
	Disturbi della libido, eiaculazione ritardata	Comune	Disfunzione sessuale dose-dipendente
	Ginecomastia, galattorrea	Rara	Effetto prolattinico
Apparato visivo	Visione offuscata, midriasi	Comune	Accomodazione compromessa
	Esacerbazione glaucoma ad angolo chiuso	Rara	Emergenza oftalmologica
Metabolismo	Aumento ponderale	Molto comune	5-10% del peso corporeo in 6 mesi
	Iperglicemia o ipoglicemia	Non comune	Monitorare glicemia nei diabetici
	Sindrome da secrezione inappropriata di ADH (SIADH), iponatriemia	Rara	Specialmente nell’anziano
Ematologiche	Leucopenia, neutropenia	Rara	Monitorare emocromo
	Agranulocitosi, trombocitopenia	Molto rara	Sospendere immediatamente
Dermatologiche	Eruzioni cutanee, prurito	Non comune	Ipersensibilità
	Fotosensibilizzazione	Rara	Usare protezione solare
Psichiatriche	Ideazione suicida, comportamento suicidario	Non nota	Rischio aumentato <25 anni
	Attivazione maniacale (switch)	Rara	In pazienti con disturbo bipolare non diagnosticato

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di antidepressivi triciclici rappresenta una delle emergenze tossicologiche più gravi in psichiatria. La dose letale è variabile (generalmente >10-15 mg/kg), ma evenienze gravi possono verificarsi anche con 2-3 mg/kg.

Sintomatologia

1. Fase iniziale (0-2 ore):strong> Anticolinergica: midriasi, secchezza fauci, tachicardia, ipertensione, ipertermia, agitazione, allucinazioni.
2. Fase avanzata (2-12 ore): Depressione del SNC: coma profondo, convulsioni tonico-cloniche, depressione respiratoria. Cardiotossicità: aritmie ventricolari (tachicardia ventricolare, fibrillazione), blocco AV completo, assistolie. Ipotensione severa refrattaria.
3. Fase terminale (>24 ore): Insufficienza multiorgano, edema polmonare, rabdomiolisi, coagulazione intravascolare disseminata.

Trattamento

Ricovero immediato in terapia intensiva. Non esiste antidoto specifico.

• Lavaggio gastrico entro 1 ora dall’ingestione (se cosciente e cooperante)
• Carbone vegetale attivo ripetuto per interrompere circolo enteroepatico
• Monitoraggio ECG continuo per 48-72 ore (prolungamento QRS >100 ms predice aritmie gravi)
• Alcalinizzazione delle urine (pH >7.45) con bicarbonato sodico per aumentare escrezione
• Trattamento aritmie: lidocaina, fenitoina (evitare procainamide e altri antiaritmici che prolungano QT)
• Convulsioni: diazepam endovena, barbiturici se refrattarie
• Supporto emodinamico: liquidi, vasopressori (noradrenalina preferita)
• Fisiostigmina (controversia): solo in coma profondo con segni anticolinergici marcanti, mai se cardiotossicità presente
• Emodialisi e emoperfusione: inefficaci per rimozione doxepina (elevato volume di distribuzione)

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Classe ATC: N06AA12 (Antidepressivi non selettivi – Inibitori della ricaptazione delle monoamine)

Meccanismo d’Azione

La doxepina esercita il suo effetto antidepressivo attraverso molteplici meccanismi:

Inibizione della ricaptazione

Blocco potente dei trasportatori della serotonina (SERT) e della noradrenalina (NET), con aumento della concentrazione sinaptica di questi neurotrasmettitori. Il metabolita attivo desmetildoxepin contribuisce all’effetto noradrenergico.

Antagonismo recettoriale

Blocco competitivo dei recettori muscarinici acetilcolina (M1-M5), istaminici H1, α1-adrenergici e 5-HT2A/2C. L’antagonismo H1 spiega l’effetto sedativo e anoressigeno; l’antagonismo α1 l’ipotensione ortostatica.

Modulazione canali ionici

Blocco dei canali del sodio veloci (come la quinidina) responsabile della cardiotossicità in sovradosaggio. Effetti minori su canali del calcio e potassio.

Effetti neurotrofici

Regolazione a lungo termine dei recettori β-adrenergici (down-regulation) e aumento della neuroplasticità, mediando l’effetto antidepressivo clinico ritardato.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Parametro	Valore	Note
Biodisponibilità orale	13-45%	Primo passaggio epatico esteso (effetto first-pass)
Legame proteico plasmatico	76-85%	Principalmente all’alfa-1-glicoproteina acida
Volume di distribuzione	9-33 L/kg	Distribuzione tissutale estesa (liposolubilità elevata)
Emivita eliminazione doxepina	8-24 ore	Variabilità interindividuale estesa (polimorfismi CYP)
Emivita desmetildoxepina	28-84 ore	Metabolita farmacologicamente attivo
Concentrazione allo steady-state	7-14 giorni	Cumulo durante titolazione
Metabolismo	Epatocitario CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4	Idrossilazione, N-demetilazione, N-ossidazione
Eliminazione	Renale (70%), fecale (30%)	Principalmente come metaboliti coniugati

Popolazioni speciali farmacocinetiche:

• Anziani: Riduzione clearance, aumento emivita, aumento volume di distribuzione (massa grassa relativa aumentata)
• Cirrotici: Riduzione metabolismo del 30-50%, rischio cumulo
• Fumatori: Induzione CYP1A2, possibile riduzione livelli plasmatici del 20-30%
• Genotipizzazione CYP2D6: Metabolizzatori lenti (7-10% popolazione caucasica) mostrano aumento AUC di 2-3 volte

6. Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta e cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo oltre a quelli già descritti nella sezione effetti indesiderati.

Studi specifici hanno evidenziato:

• Tossicità cardiaca dose-dipendente in modelli animali (cani, roditori)
• Teratogenicità in conigli (anomalie scheletriche) a dosi 5-10 volte superiori alla dose umana, non confermata in roditori
• Effetti anticolinergici dose-dipendenti in tutte le specie testate
• Assenza di mutagenicità nei test di Ames e micronucleo

7. Caratteristiche Farmaceutiche

7.1 Elenco degli Eccipienti

Capsule

Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina (E460i), magnesio stearato (E572).

Involucro: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo o rosso (E172) – dipendente dal dosaggio.

Concentrato Orale

Sorbitolo soluzione 70%, glicerolo (E422), acido citrico monoidrato (E330), aroma ciliegia, sodio metabisolfito (E223), acqua depurata.

7.2 Incompatibilità

Non miscelare il concentrato orale con bevande gassate o alcaline. Precipitazione possibile con soluzioni carboniche. Le capsule non devono essere aperte o masticate per evitare irritazione esofagea e rilascio non controllato del principio attivo.

7.3 Periodo di Validità

3 anni dalla data di produzione per le capsule. 2 anni per il concentrato orale una volta aperto il flacone. Conservare il concentrato orale a temperatura inferiore a 25°C dopo l’apertura per non più di 6 mesi.

7.4 Precauzioni per la Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Temperatura di conservazione non superiore a 25°C. Non congelare il concentrato orale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

7.5 Natura e Contenuto della Confezione

• Capsule 10 mg: blister PVC/Alu da 30 capsule
• Capsule 25 mg: blister PVC/Alu da 30 o 50 capsule
• Capsule 50 mg: blister PVC/Alu da 30 capsule
• Capsule 75 mg: blister PVC/Alu da 30 capsule
• Concentrato orale 10 mg/ml: flacone da 30 ml con contagocce calibrato
• Concentrato orale 25 mg/ml: flacone da 30 ml con contagocce calibrato

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

7.6 Istruzioni per l’Uso e la Manipolazione

Il concentrato orale deve essere misurato accuratamente utilizzando il contagocce fornito. 1 ml = 20 gocce = 10 mg (formulazione 10 mg/ml) o 25 mg (formulazione 25 mg/ml). Agitare bene il flacone prima dell’uso. Dopo l’assunzione, risciacquare il contagocce con acqua e asciugare prima di reinserirlo nel flacone.

8. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

[Nome Laboratorio Farmaceutico]
Via [Indirizzo]
[CAP] [Città], Italia

Numero autorizzazione AIC: [Numero]

9. Data dell’Ultima Revisione del Foglio Illustrativo

Luglio 2023

---

Informazioni Aggiuntive per il Personale Sanitario

Monitoraggio Terapeutico

Consigliato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche (TDM) nelle seguenti condizioni:

• Pazienti anziani (>65 anni)
• Pazienti con insufficienza epatica o renale
• Pazienti in politerapia con potenziale interazione farmacocinetica
• Mancata risposta clinica a dosaggi standard
• Sospetta non compliance
• Manifestazione di tossicità a dosaggi apparentemente terapeutici

Range terapeutico considerato: 50-150 ng/ml per doxepina + desmetildoxepina (somma dei due), misurati 12-14 ore dopo l’ultima dose allo steady-state.

Sospensione del Trattamento

Per prevenire sindrome da astinenza (sintomi influenzali, cefalea, nausea, ansia rebound, insonnia), non interrompere bruscamente ma ridurre gradualmente la dose nel corso di 2-4 settimane, specialmente dopo trattamenti prolungati (>6 settimane). Se compaiono sintomi di astinenza, rallentare ulteriormente la riduzione posologica.

Uso in Psichiatria Pediatrica

Sebbene non approvato per età <18 anni in molte indicazioni, l’uso in adolescente richiede:

• Consenso informato esteso ai genitori/tutori
• Monitoraggio settimanale nelle prime 4 settimane
• Valutazione continuativa del rischio/beneficio
• Documentazione della mancata risposta a terapie non farmacologiche o SSRI

Bibliografia e Riferimenti

1. Product Information: Sinequan (doxepin). Pfizer Laboratories, 2022.
2. Nelson JC. Tricyclic and Tetracyclic Drugs. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2017.
3. Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology. 2007;151(6):737-748.
4. Leucht C, Huhn M, Leucht S. Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;5:CD009138.
5. AIFA. Farmaci antidepressivi: aggiornamento su rischio suicidarietà. Nota Informativa Importante. 2019.

Per informazioni aggiornate su questo medicinale, contattare il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio o consultare il sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it

Per segnalazioni sospette di reazioni avverse, utilizzare il sistema di farmacovigilanza nazionale (www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili/segnalazioni-reazioni-avverse).