Quibron-t: Foglio Illustrativo Dettagliato

1. Denominazione del Medicinale

Quibron-t 100 mg compresse a rilascio prolungato
Quibron-t 300 mg compresse a rilascio prolungato
Denominazione comune internazionale: Teofillina anidra

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa contiene teofillina anidra come principio attivo. La formulazione a rilascio prolungato garantisce il rilascio controllato del principio attivo per 12 ore.

Composizione completa per compressa da 100 mg:

• Teofillina anidra: 100 mg
• Cellulosa microcristallina (E460): agente di riempimento
• Amido di mais pregelatinizzato: legante
• Povidone K-30 (E1201): legante
• Magnesio stearato (E470b): lubrificante
• Ipromellosa (E464): rivestimento a rilascio modificato
• Macrogol 6000: plastificante del rivestimento
• Diossido di titanio (E171): colorante del rivestimento

3. Forma Farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato (prolungato), bianco o quasi bianco, rotonde, biconvesse, con impressa la scritta “Q100” o “Q300” su un lato e l’altro lato liscio. Le compresse sono rivestite per proteggere il principio attivo dall’umidità e mascherare il sapore amaro.

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Quibron-t è indicato per il trattamento sintomatico della broncocostrizione reversibile associata alle seguenti condizioni patologiche:

• Asma bronchiale cronico e asma notturno
• Bronchite cronica ostruttiva (BPCO)
• Enfisema polmonare
• Altre malattie polmonari ostruttive croniche con componente reversibile

Il medicinale è particolarmente indicato nella profilassi degli attacchi d’asma notturni e nella terapia di mantenimento dell’asma persistente moderato-severo. L’azione broncodilatatrice previene e tratta i sintomi di respiro affannoso, respiro sibilante (fischi), tosse e oppressione toracica.

4.2 Posologia e Modalità di Somministrazione

La terapia con teofillina richiede una rigorosa individualizzazione della posologia. La dose deve essere stabilita in base all’età, al peso corporeo, allo stato clinico del paziente, alla gravità della malattia e alla presenza di eventuali comorbidità.

Posologia per Adulti e Adolescenti (oltre 16 anni):

Fase terapeutica	Dosaggio	Frequenza
Inizio terapia	300 mg/giorno	100 mg ogni 12 ore
Titrazione graduale	Aumento di 100 mg ogni 3 giorni	Fino al raggiungimento della dose ottimale
Dose di mantenimento	400-600 mg/giorno	200-300 mg ogni 12 ore
Dose massima	900 mg/giorno	Solo sotto stretto controllo medico

Posologia per Anziani (oltre 60 anni):

La clearance della teofillina diminuisce con l’età. Si raccomanda iniziare con dosi ridotte:

• Dose iniziale: 100-200 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni
• Incremento: 50-100 mg ogni 3-7 giorni, basandosi sui livelli sierici
• Dose massima consigliata: 400 mg/giorno, salvo diversa indicazione medica

Posologia per Bambini:

Bambini 6-12 anni:

Dose iniziale 16 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (massimo 400 mg/die)

Bambini 12-16 anni:

Dose iniziale 12 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni (massimo 600 mg/die)

Bambini sotto i 6 anni:

Non raccomandato a causa del rischio di tossicità e della difficoltà nel monitoraggio

Modalità di somministrazione:

Le compresse devono essere deglutite intere con abbondante acqua, preferibilmente durante o immediatamente dopo i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Non spezzare, masticare o schiacciare le compresse, poiché ciò comprometterebbe il meccanismo di rilascio prolungato, causando rilascio immediato e potenziale sovradosaggio. Non assumere contemporaneamente ad alimenti che alterano il pH gastrico (antiacidi in grandi quantità) poiché possono modificare il profilo di rilascio.

4.3 Controindicazioni

Quibron-t è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota alla teofillina, ad altre metilxantine (caffeina, teobromina, paraxantina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1
• Ipersensibilità all’etilendiammina (per pazienti con storia di reazioni allergiche a aminofillina)
• Infarto miocardico acuto di recente insorgenza
• Aritmie cardiache gravi non controllate (fibrillazione atriale non controllata, tachicardia ventricolare, flutter)
• Crisi convulsive non controllate o epilessia non stabilizzata
• Ipertensione arteriosa grave non controllata
• Ipertiroidismo severo non trattato
• Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C)
• Insufficienza renale acuta severa
• Emorragia gastrointestinale attiva
• Porfiria acuta intermittente
• Gravidanza: controindicato nel primo trimestre, usare con cautela nei trimestri successivi solo se strettamente necessario

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

Monitoraggio Terapeutico Obbligatorio:

La teofillina possiede un indice terapeutico stretto (finestra terapeutica ristretta tra efficacia e tossicità). Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di teofillina:

• All’inizio della terapia (dopo 3-5 giorni dalla dose stabile)
• Ogni volta che si modifica la posologia
• In presenza di interazioni farmacologiche sospette
• In caso di comparsa di sintomi suggestivi di tossicità
• In condizioni fisiologiche che alterano la clearance (infezioni febbrili, dieta modificata)

Il range terapeutico ottimale è considerato tra 10 e 20 mcg/mL (55-110 micromoli/L). Livelli superiori a 20 mcg/mL aumentano significativamente il rischio di effetti avversi gravi. Nei pazienti anziani o con comorbidità, mantenere livelli tra 8-15 mcg/mL.

Condizioni Cliniche che Richiedono Cautela:

Usare con estrema cautela e con riduzione posologica nei pazienti affetti da:

1. Insufficienza cardiaca congestizia scompensata
2. Insufficienza epatica lieve-moderata o cirrosi
3. Insufficienza renale cronica (clearance della creatinina <50 mL/min)
4. Sepsi con rischio di shock settico
5. Ipertensione polmonare
6. Stati febbrili elevati e prolungati (>39°C per più di 24 ore)
7. Insufficienza respiratoria acuta grave
8. Alcolismo cronico o epatopatia alcolica
9. Anomalie elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia, iperfosfatemia)
10. Reflusso gastroesofageo severo (la teofillina riduce il tono dello sfintere esofageo inferiore)
11. Ipertrofia prostatica con ritenzione urinaria
12. Glaucoma ad angolo chiuso
13. Ulcerazione peptica attiva o storia di emorragia gastrointestinale
14. Iperplasia della mucosa gastrica

Fattori che Modificano la Clearance Metabolica:

La clearance epatica della teofillina può essere significativamente ridotta da:

• Età avanzata (>60 anni)
• Infezioni virali acute (influenza, herpes zoster, mononucleosi)
• Vaccinazione antinfluenzale recente
• Dieta ipercalorica, iperproteica o ricca di carboidrati
• Cessazione recente del tabagismo (entro 6 mesi)
• Esercizio fisico intenso prolungato
• Gravidanza (terzo trimestre)

Può essere aumentata (richiedendo aumento posologico) da:

• Tabagismo attivo (induzione enzimatica CYP1A2)
• Dieta ipocalorica, vegana o ricca di proteine vegetali
• Consumo cronico di alcol (induzione enzimatica)
• Terapia con induttori enzimatici (vedere interazioni)

4.5 Interazioni con Altri Medicinali e Altre Forme di Interazione

La teofillina è substrato del citocromo P450 1A2 (CYP1A2), con contributo di CYP2E1 e CYP3A4. Numerosi farmaci interferiscono con il suo metabolismo.

Medicinali che Aumentano i Livelli di Teofillina (Rischio di Tossicità):

Classe farmacologica	Esempi specifici	Meccanismo	Azione consigliata
Antibiotici macrolidi	Eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina	Inibizione CYP3A4 e CYP1A2	Riduzione dose del 25-50%
Fluorochinoloni	Ciprofloxacina, enoxacina, norfloxacina, pefloxacina	Inibizione CYP1A2	Evitare o ridurre dose del 50%
Anticoncezionali orali	Estradiolo, levonorgestrel, etinilestradiolo	Inibizione epatica non specifica	Monitoraggio livelli sierici
Antimicotici azolici	Chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo	Inibizione CYP3A4	Riduzione dose possibile
Antidepressivi SSRI/SNRI	Fluvoxamina, fluoxetina, citalopram	Potente inibizione CYP1A2	Associazione controindicata o monitoraggio stretto
Antiaritmici	Propafenone, verapamil, diltiazem, amiodarone	Riduzione clearance epatica	Monitoraggio ECG e livelli
Antagonisti H2	Cimetidina (non ranitidina)	Inibizione CYP1A2	Sostituire con ranitidina o famotidina
Diuretici	Furosemide ad alte dosi, tiazidici	Riduzione clearance renale e epatica	Correggere elettroliti
Altre xantine	Allopurinolo, pentossifillina	Inibizione xantina ossidasi	Monitoraggio clinico
Disulfiram	Disulfiram	Inibizione metabolismo epatico	Riduzione dose del 50%
Interferoni	Interferon alfa-2b, interferone beta	Riduzione metabolismo epatico	Monitoraggio frequente
Beta-bloccanti non selettivi	Propranololo, nadololo	Riduzione clearance epatica	Preferire beta-bloccanti selettivi
Calcio-antagonisti	Nifedipine, felodipine	Competizione metabolica	Monitoraggio pressorio

Medicinali che Riducono i Livelli di Teofillina (Riduzione Efficacia):

Classe farmacologica	Esempi specifici	Meccanismo	Azione consigliata
Anticonvulsivanti	Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone	Induzione enzimatica CYP1A2 e CYP3A4	Aumento dose del 50-100%
Antibiotici	Rifampicina, isoniazide (in parte)	Potente induzione CYP	Aumento dose del 100%
Antivirali	Ritonavir, efavirenz	Induzione CYP3A4	Monitoraggio livelli
Antidepressivi	Iperico (Erba di San Giovanni)	Induzione CYP3A4 e P-gp	Evitare associazione
Glucocorticoidi	Prednisone, metilprednisolone, desametasone	Induzione CYP1A2	Monitoraggio durante terapia cortisonica
Solfato di magnesio	Solfato di magnesio (per via parenterale)	Aumento escrezione renale	Monitoraggio clinico

Interazioni Farmacodinamiche Significative:

• Simpaticomimetici (Beta-2 agonisti): Effetti additivi sul sistema cardiovascolare, aumento del rischio di aritmie ventricolari e ipokaliemia. Monitorare potassio sierico e ECG.
• Diuretici: Rischio aumentato di ipokaliemia grave che predispone ad aritmie cardiache. Monitorare elettroliti.
• Salbutamolo e derivati: Aumento del rischio di tremori e tachicardia.
• Lithium: La teofillina aumenta l’escrezione renale di litio, riducendone l’efficacia terapeutica. Monitoraggio dei livelli di litio.
• Anticoagulanti orali: Possibile aumento dell’effetto anticoagulante con incremento del INR. Monitoraggio frequente dei parametri coagulativi.
• Agenti anestetici (alotano, ketamina): Aumento del rischio di aritmie cardiache gravi durante l’anestesia. Informare sempre l’anestesista.
• Azatioprina e 6-mercaptopurina: Possibile aumento della mielosoppressione.
• Benzodiazepine: La teofillina può ridurre l’effetto sedativo delle benzodiazepine.
• Morfinici: Aumento del rischio di ritenzione urinaria e stipsi.

Interazioni con Alimenti e Bevande:

La teofillina è meglio assorbita a stomaco vuoto, ma per ridurre la gastrite è consigliabile assumerla con cibo. Evitare:

• Grandissime quantità di bevande contenenti caffeina (caffè, tè, cola, bevande energetiche, cioccolata calda) che possono aumentare gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale
• Pompelmo e succo di pompelmo (inibizione CYP3A4)
• Diete drastiche iperproteiche o chetogeniche che alterano la clearance
• Consumo di carbone vegetale (utilizzato come digestivo) che riduce l’assorbimento

4.6 Fertilità, Gravidanza e Allattamento

Gravidanza:

La teofillina attraversa la barriera placentare con concentrazioni fetali simili a quelle materne (rapporto feto/madre 0,7-1,0). Studi epidemiologici prospettici non hanno evidenziato un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite maggiori. Tuttavia:

• La clearance della teofillina diminuisce significativamente durante il terzo trimestre (fino al 30% in meno)
• Si raccomanda il monitoraggio frequente dei livelli sierici per evitare tossicità materna e fetale
• Durante il travaglio, la teofillina può causare tachicardia fetale persistente, irritabilità uterina e parto prematuro
• Neonati di madri trattate: possibile irritabilità, tremori, tachicardia nel neonato
• Categoria di rischio per la gravidanza: B (secondo classificazione FDA) – da usare solo se il beneficio supera il rischio potenziale

Allattamento:

La teofillina passa nel latte materno con concentrazioni pari al 60-80% di quelle plasmatiche. Anche se raramente si osservano effetti clinici significativi, nel lattante possono verificarsi:

• Irritabilità e iperattività
• Insonnia e agitazione
• Tachicardia
• Disturbi del ritmo gastrointestinale (rigurgito, coliche)

Se l’uso del farmaco è necessario, somministrare subito dopo la poppata, preferibilmente non prima di 2-3 ore dalla successiva alimentazione, e monitorare il neonato per segni di eccitabilità. In caso di sintomi, sospendere l’allattamento o il farmaco.

Fertilità:

Non sono disponibili dati sufficienti sull’effetto della teofillina sulla fertilità umana. Studi su animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla riproduzione maschile o femminile a dosi terapeutiche.

4.7 Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

La teofillina può causare effetti avversi che influenzano le capacità cognitive e motorie:

• Insonnia e sonnolenza paradossa nel giorno successivo
• Nervosismo, agitazione psicomotoria
• Tremori fini delle mani che compromettono la precisione manuale
• Vertigini e cefalea
• Confusione mentale (specialmente negli anziani)

I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari complessi, specialmente all’inizio della terapia o dopo modifiche posologiche, fino a quando non sono consapevoli della propria risposta individuale al medicinale. In caso di dosi elevate o livelli tossici (>20 mcg/mL), può verificarsi confusione acuta, allucinazioni e convulsioni, controindicando assolutamente queste attività.

4.8 Effetti Indesiderati

Classificazione per Frequenza:

Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione MedDRA:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100 a <1/10)
• Non comune (≥1/1.000 a <1/100)
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti Indesiderati per Sistema Organico:

Sistema organico	Frequenza	Reazione avversa
Sistema nervoso centrale	Comune	Cefalea, insonnia, nervosismo, irritabilità, agitazione
	Non comune	Tremori (fine tremor delle mani), vertigini, confusione mentale, iperattività
	Raro	Convulsioni tonico-cloniche, status epilepticus, iperreflessia, sincope
	Molto raro	Sindrome serotoninergica (in associazione con SSRI)
Sistema cardiovascolare	Comune	Tachicardia sinusale, palpitazioni, sensazione di battito cardiaco mancante
	Non comune	Aritmie extrasistoliche, flushing, ipertensione transitoria
	Raro	Fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, aritmie ventricolari gravi, ipotensione ortostatica
	Molto raro	Arresto cardiaco (in contesto di sovradosaggio)
Sistema gastrointestinale	Molto comune	Nausea, vomito, dolore epigastrico, dispepsia
	Comune	Diarrea, bruciore di stomaco, eruttazione, anoressia, flatulenza
	Non comune	Reflusso gastroesofageo aggravato, ipersecrezione gastrica
	Raro	Emorragia gastrointestinale (ematemesi, melena), ulcera peptica, pancreatite
Sistema muscoloscheletrico	Comune	Crampi muscolari, fascicolazioni
	Non comune	Rabdomiolisi (in contesto di sovradosaggio con ipertermia)
	Raro	Dolore muscolare diffuso (mialgia)
Sistema renale e urinario	Comune	Diuresi aumentata (poliuria), urgenza miczionale
	Non comune	Incontinenza urinaria da sforzo, ritenzione urinaria
	Raro	Nefrite interstiziale, proteinuria
Disturbi del metabolismo	Non comune	Ipokaliemia (specialmente in associazione con diuretici e beta-2 agonisti)
	Raro	Hyperglicemia, acidosi metabolica (acidosi lattica), ipofosfatemia, disidratazione
	Molto raro	Sindrome di inappropriatezza secrezione ADH (SIADH)
Sistema immunitario	Raro	Reazioni di ipersensibilità (rash, prurito, orticaria)
	Molto raro	Angioedema, shock anafilattico, dermatite esfoliativa
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson
Sistema respiratorio	Comune	Tachipnea, sensazione di mancanza di respiro transitoria
	Raro	Broncospasmo paradosso
Disturbi psichiatrici	Non comune	Ansia, inquietudine
	Raro	Allucinazioni, delirium, comportamento maniacale
Disturbi generali	Comune	Astenia, malessere generale, sudorazione aumentata, ipertermia (febbre da farmaco)
Esami di laboratorio	Raro	Alterazione funzionalità epatica (transaminasi aumentate), leucopenia, trombocitopenia

Sintomatologia della Tossicità Acuta (Sovradosaggio):

I sintomi di sovradosaggio tendono a manifestarsi in modo prevedibile quando i livelli sierici superano i 20 mcg/mL, con gravità crescente:

1. Tossicità lieve (20-30 mcg/mL): Nausea persistente e vomito ripetuto, cefalea pulsante, insonnia severa, irritabilità, nervosismo, tremori lievi, diuresi aumentata, tachicardia moderata.
2. Tossicità moderata (30-40 mcg/mL): Tachicardia marcata (>120 bpm), aritmie supraventricolari, tremori generalizzati, agitazione psicomotoria marcata, confusione, iperventilazione, vomito incoercibile, dolore addominale intenso.
3. Tossicità grave (>40 mcg/mL): Convulsioni tonico-cloniche generalizzate, status epilepticus, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), ipotensione refrattaria, shock cardiogeno, ipertermia maligna (>40°C), acidosi lattica severa, coma profondo, arresto cardiaco, insufficienza multiorgano.

4.9 Sovradosaggio

Sintomatologia Clinica:

Il sovradosaggio di teofillina può essere fatale, specialmente nei bambini e negli anziani. I segni precoci includono nausea e vomito persistenti, spesso seguiti da segni neurologici e cardiovascolari:

• Agitazione psicomotoria progressiva fino al delirium
• Iperreflessia e clonus
• Tremori fini che diventano grossolani
• Convulsioni tonico-cloniche generalizzate (spesso refrattarie al trattamento anticonvulsivante convenzionale)
• Aritmie cardiache: tachicardia sinusale (>200 bpm negli adulti), extrasistoli ventricolari, bigeminia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare
• Collasso cardiovascolare con ipotensione severa
• Ipertermia maligna (>40-42°C) con rabdomiolisi
• Insufficienza renale acuta da rabdomiolisi e ipoperfusione
• Coma profondo con perdita dei riflessi
• Respirazione di Cheyne-Stokes

Trattamento del Sovradosaggio:

Il trattamento deve essere immediato, in ambiente ospedaliero con terapia intensiva disponibile:

1. Stabilizzazione cardiorespiratoria: Intubazione orotracheale se necessaria per protezione delle vie aeree durante le convulsioni o in caso di depressione respiratoria. Ossigenoterapia.
2. Decontaminazione gastrointestinale:
   • Carbone vegetale attivo (CAC) per os o per sonda nasogastrica: 1 g/kg (massimo 50 g), ripetuto ogni 2-4 ore per interrompere il circolo enteroepatico. Efficace anche se somministrato per via enterale nel paziente intubato.
   • Lavanda gastrica: indicata solo se l’ingestione è avvenuta entro 1-2 ore e il paziente è cosciente e cooperante, o se intubato.
   • Emesi con ipecacuanha: controindicata per il rischio di convulsioni e aspirazione.
3. Rimozione extracorporea (indicazioni):
   • Emoperfusione su carbone attivo o resina: indicata per livelli sierici >40 mcg/mL o >30 mcg/mL con sintomi gravi refrattari.
   • Emodialisi: indicata in presenza di insufficienza renale acuta o se l’emoperfusione non è disponibile. La teofillina ha basso volume di distribuzione e basso legame proteico, rendendola dializzabile.
   • Scambio trasfusionale: raramente necessario, considerato solo in neonati gravissimi.
4. Controllo delle convulsioni:
   • Diazepam endovenoso: 0,1-0,3 mg/kg EV lento, ripetibile ogni 5-15 minuti fino a controllo.
   • Fenobarbital endovenoso: 10-20 mg/kg EV lento se il diazepam è inefficace.
   • Propofol o tiopental: in caso di status epilepticus refrattario.
   • Nota importante: Evitare la fenitoina, che può ridurre ulteriormente la soglia convulsiva in presenza di teofillina.
5. Supporto cardiaco:
   • Beta-bloccanti selettivi: esmololo (50-200 mcg/kg/min) o propranololo (0,5-1 mg EV) per controllo della tachicardia sinusale grave, a patto che non vi sia broncospasmo attivo.
   • Lidocaina: per aritmie ventricolari sintomatiche.
   • Defibrillazione: in caso di fibrillazione ventricolare.
   • Supporto inotropo/vasopressori: dopamina, noradrenalina se necessario per shock.
6. Correzione metabolica:
   • Ipokaliemia: correzione aggressiva con potassio endovenoso (monitorando ECG).
   • Acidosi metabolica: bicarbonato se pH <7,2.
   • Ipomagnesiemia e ipofosfatemia: supplementazione.
   • Idratazione endovenosa per prevenire rabdomiolisi e insufficienza renale.
7. Monitoraggio intensivo: ECG continuo, pressione arteriosa invasiva, temperatura corporea, gas ematici, elettroliti, funzionalità renale ed epatica, CPK (per rabdomiolisi), livelli sierici di teofillina seriali (ogni 2-4 ore fino a discesa <20 mcg/mL).

5. Proprietà Farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Gruppo terapeutico: Broncodilatatori, xantine purine
Codice ATC: R03DA04

La teofillina è una metilxantina con azione broncodilatatrice, stimolante del sistema nervoso centrale, diuretica, cardiotonica e con effetti antiinfiammatori documentati.

Meccanismo d’Azione Broncodilatatrice:

L’efficacia clinica è mediata da meccanismi multipli:

Inibizione delle fosfodiesterasi (PDE)

Inibizione non selettiva delle isoforme PDE3 e PDE4, con conseguente aumento intracellulare di AMP ciclico (cAMP) e GMP ciclico (cGMP) nel muscolo liscio bronchiale. Ciò attiva la proteinchinasi A (PKA) e determina rilassamento del muscolo liscio bronchiale e riduzione della broncocostrizione.

Antagonismo dei recettori dell’adenosina (A1 e A2)

Blocco competitivo dei recettori A1 e A2 dell’adenosina. Questo meccanismo riduce la broncocostrizione mediata dall’adenosina, stimola la liberazione di catecolamine endogene da parte delle terminazioni nervose e delle midollari surrenali, e riduce la degranulazione dei mastociti.

Effetti antiinfiammatori e immunomodulatori

A dosi terapeutiche, la teofillina riduce l’infiltrazione eosinofila nella mucosa bronchiale, inibisce la liberazione di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-5), riduce la permeabilità vascolare della mucosa bronchiale e inibisce la degranulazione dei mastociti. Questi effetti contribuiscono alla riduzione della iperreattività bronchiale.

Stimolazione del centro respiratorio

Aumento della sensibilità del centro respiratorio bulbare all’anidride carbonica (CO2), utile nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica e CO2 retaining.

Effetti sul diaframma

Stimolazione della contrattilità del muscolo diaframmatico e riduzione della fatica muscolare, particolarmente utile nei pazienti con BPCO e distress respiratorio.

Effetti Farmacodinamici Sistemici:

• Cardiovascolari: Stimolazione positiva cronotropa e inotropa (aumento della frequenza cardiaca e della forza di contrazione), aumento della gittata cardiaca, vasodilatazione coronarica e periferica (a eccezione del sistema cerebrale dove causa vasocostrizione).
• Renali: Aumento del flusso ematico renale, riduzione del riassorbimento tubulare di sodio e cloro, diuresi moderata (effetto debole rispetto ai diuretici).
• Metabolici: Stimolazione della lipolisi con aumento dei livelli di acidi grassi liberi, mobilizzazione di calcio dal tessuto osseo, aumento della glicemia (glicogenolisi epatica).
• Sistema nervoso centrale: Stimolazione corticale con aumento della vigilanza, riduzione della sensazione di fatica, effetti ansiolitici lievi a dosi basse.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento:

La formulazione a rilascio prolungato di Quibron-t utilizza una matrice polimerica che permette il rilascio zero-order del principio attivo nel tratto gastrointestinale superiore. La biodisponibilità sistemica è del 100% rispetto alla teofillina in soluzione orale.

• Tempo di picco plasmatico (Tmax): 4-8 ore dalla somministrazione
• Tempo per raggiungere lo steady-state: 2-3 giorni di terapia regolare (5 emivite)
• Fluttuazione picco/valle: ridotta rispetto alle formulazioni immediate, garantendo copertura notturna

Distribuzione:

La teofillina si distribuisce rapidamente nei tessuti extracellulari e attraversa facilmente le membrane biologiche:

• Volume di distribuzione apparente (Vd): 0,3-0,7 L/kg (media 0,45 L/kg), corrispondente circa al volume dell’acqua extracellulare
• Legame proteico plasmatico: 40-60% (principalmente all’albumina). Il legame è ridotto nei neonati, nell’insufficienza epatica, cirrosi e ipoalbuminemia, aumentando la frazione libera e il rischio di tossicità.
• Diffusione: attraversa la barriera ematoencefalica (concentrazioni liquorose pari al 50% di quelle plasmatiche), la placenta (rapporto feto/madre 0,7-1,0) e viene secreta nel latte materno (rapporto latte/madre 0,6-0,8).

Metabolismo:

La teofillina viene metabolizzata estensivamente a livello epatico (circa 90% della dose) mediante il sistema del citocromo P450. Il metabolismo principale è mediato dall’isoenzima CYP1A2 (circa 70%), con contributo di CYP2E1 (circa 20%) e CYP3A4 (circa 10%).

Principali metaboliti:

1. 1,3-dimetiluracido (principal metabolite, inattivo)
2. 1-metilurico acido (inattivo)
3. 3-metilxantina (attivo, con proprie azioni broncodilatatrici deboli)
4. 1,3-dimetilurica acido (inattivo)

La clearance epatica mostra una notevole variabilità interindividuale (0,04-0,15 L/kg/ora) dovuta a polimorfismi genetici del CYP1A2, età, stato di salute epatica, interazioni farmacologiche e fattori ambientali (fumo).

Eliminazione:

L’emivita plasmatica è variabile e dipende dalle condizioni cliniche del paziente:

Popolazione	Emivita (ore)	Clearance
Neonati prematuri	20-30	Ridotta (immaturità epatica)
Bambini 1-9 anni	3-5	Elevata (aumento del fegato relativo al peso)
Adulti non fumatori	6-12 (media 8)	Normale
Anziani (>60 anni)	10-12	Ridotta del 30%
Insufficienza epatica	24-48+	Gravemente ridotta
Insufficienza cardiaca	15-25	Ridotta (stasi epatica)
Fumatori attivi	4-6	Aumentata (induzione enzimatica)

Eliminazione renale del farmaco immodificato: circa il 10% (aumenta nei neonati, fino al 50%, e nell’insufficienza renale).

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Studi tossicologici condotti su roditori (ratti e topi) e cani non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo oltre a quelli già descritti nella sezione effetti indesiderati. La dose letale 50 (DL50) per os nel ratto è di 350 mg/kg.

Studi di carcinogenicità a lungo termine non hanno evidenziato aumento dell’incidenza di tumori. Test di mutagenicità (Ames, micronucleo, aberrazioni cromosomiche) sono risultati negativi.

Studi sulla riproduzione animale: la teofillina ha mostrato effetti teratogeni solo a dosi tossiche per la madre (toxic materna), con riduzione del peso fetale e ritardo di ossificazione nel ratto a dosi >100 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti teratogeni a dosi terapeutiche.

6. Dati Farmaceutici

6.1 Elenco degli Eccipienti

Nucleo della compressa:

• Cellulosa microcristallina (E460) – agente di riempimento e disgregante
• Amido di mais pregelatinizzato – legante e disintegrante
• Povidone K-30 (E1201) – legante
• Magnesio stearato (E470b) – lubrificante antiaderente

Rivestimento (film coating):

• Ipromellosa (E464) – polimero a rilascio modificato e filmogeno
• Macrogol 6000 – plastificante
• Diossido di titanio (E171) – opacizzante e colorante bianco

6.2 Incompatibilità

Da un punto di vista chimico-fisico, la teofillina forma precipitati insolubili in presenza di soluzioni acide forti (pH <3), sali di metalli pesanti (mercurio, piombo, argento), epinefrina e altre ammine. Non mescolare con preparazioni galeniche contenenti questi componenti.

6.3 Periodo di Validità

3 anni dalla data di fabbricazione per le confezioni integre.
Dopo l’apertura del flacone: utilizzare entro 6 mesi, proteggendo da luce e umidità.
Non usare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “EXP”.

6.4 Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C, al riparo dalla luce diretta del sole e da fonti di calore. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Confezioni in blister termosaldati in PVC/PVDC/Alluminio:

• Confezione da 20 compresse
• Confezione da 30 compresse
• Confezione da 50 compresse
• Confezione da 100 compresse

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco con chiusura a vite in polipropilene a prova di bambino e sigillo di garanzia:

• Flacone da 100 compresse
• Flacone da 500 compresse (uso ospedaliero)

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

6.6 Precauzioni Particolari per lo Smalltimento

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come smalltire i medicinali non più utilizzati. Queste misure aiuteranno a proteggere l’ambiente.
Le compresse scadute o deteriorate devono essere restituite in farmacia per lo smalltimento tramite il sistema di raccolta dei farmaci scaduti (SFR).

7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Farmaceutica Italiana Moderna S.p.A.
Via delle Industrie, 123
20100 Milano (MI)
Italia
Tel: +39 02 1234567
Fax: +39 02 1234568
e-mail: [email protected]

8. Numero dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

A.I.C. n. 012345678 (100 mg compresse a rilascio prolungato)
A.I.C. n. 012345679 (300 mg compresse a rilascio prolungato)

9. Data della Prima Autorizzazione/Riautorizzazione

Prima autorizzazione: 15 marzo 1985
Ultima riautorizzazione: 20 settembre 2020
Revisione testo per inserimento dati pediatrici: 10 gennaio 2023

10. Data della Revisione del Testo

Giugno 2024

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Informazioni Supplementari per il Paziente

Cosa devo fare se dimentico di prendere una dose?

Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne accorge. Se è quasi ora della dose successiva (meno di 4-6 ore), salti la dose dimenticata e continui con il normale schema posologico. Non raddoppi la dose per recuperare quella saltata. Se dimentica frequentemente le dosi, contatti il medico perché potrebbe essere necessario un sistema di ricordo o una modifica della terapia.

Posso bere caffè o tè mentre assumo Quibron-t?

È consigliabile limitare il consumo di bevande contenenti caffeina (caffè, tè nero/verde, cola, bevande energetiche, cioccolata calda). La caffeina è una metilxantina strutturalmente simile alla teofillina e può aumentare gli effetti collaterali come nervosismo, insonnia, tremori e palpitazioni. Si consiglia di non superare l’equivalente di una tazzina di caffè espresso al giorno.

Devo interrompere il trattamento prima di interventi chirurgici?

Informi sempre l’anestesista e il chirurgo che sta assumendo teofillina. Il farmaco può interagire con alcuni anestetici inalatori (alotano) e aumentare il rischio di aritmie cardiache durante l’intervento. Il medico curante deciderà se ridurre temporaneamente la dose o sospendere il trattamento 24-48 ore prima dell’intervento, specialmente se programmato.

Per quanto tempo devo assumere questo medicinale?

Quibron-t è spesso prescritto per terapie a lungo termine nel controllo dell’asma cronica o della BPCO, come “terapia di fondo”. Non interrompa il trattamento senza consultare il medico, anche se si sente meglio. L’interruzione improvvisa può causare il peggioramento dei sintomi respiratori e la comparsa di sindrome da astinenza (cefalea, irritabilità). Eventuali modifiche della terapia devono essere graduali e supervisionate.

Quali esami devo fare durante il trattamento?

Il medico prescriverà prelievi del sangue per controllare i livelli di teofillina (teofilinemia), specialmente:

• Dopo 3-5 giorni dall’inizio della terapia o dopo modifiche di dose
• Ogni 6-12 mesi durante la terapia di mantenimento
• In caso di comparsa di nuovi sintomi

Potrebbero essere necessari anche elettrocardiogrammi (ECG) in pazienti con problemi cardiaci, e controlli della funzione epatica (transaminasi) e renale (creatinina) in pazienti a rischio.

Cosa succede se inizio a fumare o smetto di fumare?

Il fumo di tabacco induce gli enzimi epatici che metabolizzano la teofillina, aumentandone la clearance del 50-80%. Se inizia a fumare, potrebbe necessitare di un aumento della dose. Viceversa, se smette di fumare, i livelli di teofillina aumenteranno progressivamente nelle 2-6 settimane successive, con rischio di tossicità. Informi immediatamente il medico se cambia le abitudini tabagiche.

Posso assumere Quibron-t durante un’influenza o infezione febbrile?

Le infezioni virali febbrili (influenza, herpes zoster, mononucleosi) riducono la clearance della teofillina, aumentando il rischio di tossicità. In caso di febbre superiore a 38,5°C per più di 24 ore, contatti il medico che potrebbe decidere di ridurre temporaneamente la dose del 25-50% e richiedere un controllo dei livelli sierici.

Attenzione: Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso per loro. Non superi le dosi consigliate senza il parere del medico.