PROVIGIL – Foglio Illustrativo Completo

1. Denominazione del medicinale

PROVIGIL 100 mg compresse

PROVIGIL 200 mg compresse

Modafinil

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 100 mg contiene 100 mg di modafinil.

Ogni compressa da 200 mg contiene 200 mg di modafinil.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse.

Le compresse da 100 mg sono bianche, capsule, convex, con impresso “PROVIGIL” su un lato e “100 MG” sull’altro lato.

Le compresse da 200 mg sono bianche, capsule, convex, con impresso “PROVIGIL” su un lato e “200 MG” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Provigil è indicato negli adulti per il trattamento della sonnolenza eccessiva associata a:

• Narcolessia con o senza cataplessia;
• Sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), come terapia aggiuntiva alla terapia continuata con pressione positiva nelle vie aeree (CPAP), nel caso in cui il trattamento CPAP non abbia determinato la risoluzione completa della sonnolenza eccessiva;
• Disturbo del sonno da lavoro a turni (SWSD), caratterizzato da sonnolenza eccessiva cronica e da un sonno non ristoratore durante i periodi di sonno programmati principali.

Il modafinil è un agente promuovimento della veglia che non sostituisce il sonno necessario.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

La posologia deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente e alla tollerabilità del farmaco. Si raccomanda di iniziare con una dose bassa e aumentare gradualmente fino alla dose ottimale.

Condizione patologica	Dose raccomandata	Modalità di somministrazione	Note speciali
Narcolessia	200 mg al giorno	Orale, al mattino	Può essere aumentata fino a 400 mg al giorno in due dosi separate (mattino e mezzogiorno)
Sindrome delle apnee ostruttive del sonno	200 mg al giorno	Orale, al mattino	Non superare i 400 mg al giorno; non sostituisce la terapia CPAP
Disturbo del sonno da lavoro a turni	200 mg al giorno	Orale, circa 1 ora prima dell’inizio del turno di lavoro	Assumere prima del turno notturno nel caso di lavoro notturno
Pazienti anziani (>65 anni)	100 mg al giorno	Orale	Valutare con cautela; considerare la riduzione della funzionalità epatica e renale
Insufficienza epatica grave	100 mg al giorno	Orale, al mattino	Ridurre il 50% della dose standard; monitorare attentamente
Insufficienza renale grave	Nessun aggiustamento necessario	Orale	Tuttavia, utilizzare con cautela per limitata esperienza clinica

Popolazione pediatrica: Provigil non è raccomandato per uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età a causa di effetti avversi gravi osservati, inclusi reazioni cutanee gravi e manifestazioni psichiatriche.

Modo di somministrazione: Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti, sebbene l’assunzione con il cibo possa ritardare leggermente (circa 1 ora) l’insorgenza dell’azione.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al modafinil, all’armodafinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1;
• Ipertrofia ventricolare sinistra o ipertrofia del setto interventricolare;
• Prolasso della valvola mitralica con storia di uso di stimolanti del sistema nervoso centrale;
• Storia di aritmie cardiache, angina instabile o infarto del miocardio recente;
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6);
• Ipertensione arteriosa non controllata;
• Storia di depressione maggiore con ideazione suicida o tentativi di suicidio in associazione all’uso di modafinil;
• Età inferiore ai 18 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni cutanee gravi e sindromi da ipersensibilità multi-organica

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, inclusi sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in associazione all’uso di modafinil. La maggior parte dei casi si manifesta entro 5 settimane dall’inizio della terapia, ma possono verificarsi anche dopo periodi prolungati. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali di eruzioni cutanee, gonfiore della bocca, gonfiore degli occhi, febbre alta e linfoadenopatia. Al primo segno di rash cutaneo, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico. Se il rash è chiaramente correlato al modafinil, il farmaco non deve mai essere ripreso.

Sintomi psichiatrici

Il modafinil può causare sintomi psichiatrici inclusi ansia, agitazione, nervosismo, aggressività, irritabilità, insonnia, confusione, disorientamento, depressione, ideazione suicida e comportamenti suicidi, deliri, allucinazioni (visive, uditive o tattili), mania, psicosi e ideazione paranoide. Questi effetti possono verificarsi anche in pazienti senza storia pregressa di disturbi psichiatrici. I pazienti con storia di psicosi, depressione o disturbo bipolare devono essere trattati con particolare cautela e monitoraggio stretto. In caso di comparsa di sintomi psichiatrici, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

Effetti cardiovascolari

Il modafinil aumenta la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa in alcuni pazienti. Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare preesistente, ipertensione, aritmie o malattie cardiovascolari strutturali. Si raccomanda il monitoraggio regolare della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Non è raccomandato nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra o prolasso della valvola mitralica associati a uso precedente di stimolanti del SNC.

Uso in pazienti con disturbi del sonno: Provigil è indicato per migliorare lo stato di veglia nei pazienti con sonnolenza eccessiva; non cura la condizione sottostante e non deve essere usato per trattare la stanchezza generale o come sostituto del sonno adeguato. Il valore del sonno notturno deve essere mantenuto.

Abuso e dipendenza: Il modafinil ha mostro potenziale di abuso e dipendenza psicologica in studi controllati. I pazienti devono essere monitorati per segni di abuso o dipendenza. L’uso prolungato può portare a tolleranza, richiedendo dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto.

Multi-organ hypersensitivity: Sono stati segnalati casi di ipersensibilità multi-organica (sindrome di DRESS) con febbre, rash e disfunzione epatica o polmonare, spesso associati a eosinofilia. Richiede immediata sospensione del farmaco e terapia sintomatica.

Angioedema: Si sono verificati casi di gonfiore della lingua, glottide o laringe. Se si sviluppa angioedema, interrompere il trattamento e avviare terapia appropriata (ad esempio, adrenalina, antistaminici, corticosteroidi).

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti del modafinil sulla farmacocinetica di altri farmaci:

Farmaco interagente	Meccanismo	Effetto	Raccomandazione
Contraccettivi ormonali (estrogeni/progestinici)	Induzione enzimatica CYP3A4/5	Riduzione dell’efficacia contraccettiva fino a 1 mese dopo la sospensione	Utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante il trattamento e per 2 mesi dopo
Warfarin	Inibizione CYP2C9	Aumento delle concentrazioni di warfarin; prolungamento del tempo di protrombina	Monitorare INR e tempo di protrombina; aggiustare dose di warfarin
Diazepam, fenitoina, propranololo	Inibizione CYP2C19	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci	Ridurre la dose dei substrati del CYP2C19; monitorare livelli plasmatici
Ciclosporina	Meccanismo non completamente chiaro	Diminuzione delle concentrazioni di ciclosporina fino al 50%	Monitorare i livelli di ciclosporina e aggiustare la dose
Teofillina	Inibizione CYP1A2	Aumento delle concentrazioni di teofillina	Ridurre la dose di teofillina
Triazolam e midazolam	Induzione CYP3A4	Diminuzione delle concentrazioni di triazolam e midazolam	Può essere necessario aumentare la dose dei benzodiazepine
Esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo	Inibizione CYP2C19	Aumento delle concentrazioni di inibitori della pompa protonica	Monitorare per effetti avversi aumentati
Clomipramina	Competizione CYP2C19	Aumento delle concentrazioni di clomipramina	Ridurre la dose di clomipramina
Desipramina, imipramina	Meccanismo simile	Possibile aumento delle concentrazioni	Monitorare livelli plasmatici o effetti tossici

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del modafinil:

• Inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina): possono aumentare le concentrazioni di modafinil; considerare la riduzione della dose di modafinil.
• Induttori del CYP3A4 (es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni): possono diminuire le concentrazioni di modafinil; considerare l’aumento della dose di modafinil.
• Inibitori del CYP2C19 (es. fluconazolo, fluvoxamina): possono aumentare le concentrazioni di modafinil.
• Alcol: l’uso concomitante di alcol e modafinil non è raccomandato; può aumentare gli effetti sedativi dell’alcol o alterare la percezione dello stato di ebbrezza.
• Caffeina: può aumentare gli effetti stimolanti e gli effetti avversi come insonnia, tachicardia, nervosismo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Provigil è controindicato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. I dati limitati disponibili sull’uso di modafinil in donne gravide non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite complessive, tuttavia non possono essere esclusi rischi specifici. Il modafinil attraversa la placenta. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per due mesi dopo la sospensione del farmaco, poiché il modafinil riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Allattamento: Provigil è controindicato durante l’allattamento. Studi negli animali hanno dimostrato che il modafinil e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Non ci sono dati sull’escrezione nel latte materno umano, ma il rischio per il lattante non può essere escluso.

Fertilità: Studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sulla fertilità. Non ci sono dati clinici sufficienti sull’effetto del modafinil sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Provigil può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare capogiri, vertigini, disturbi della vista, sonnolenza residua o insonnia. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o operare macchinari complessi finché non sanno come il farmaco influisce sulle loro capacità cognitive e motorie. Particolare cautela è necessaria fino a quando non si conosce la risposta individuale al farmaco.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica d’organo MedDRA e per frequenza: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Insonnia, capogiro, disturbo della vista (visione offuscata, diplopia), parestesia, vertigini, disgeusia, tremore
	Non comune	Amnesia, iperkinesia, ipoestesia, disturbo dell’attenzione, nevralgia, sonnolenza, disturbi del linguaggio
	Rara	Sindrome delle gambe senza riposo, convulsioni, cefalea a grappolo
	Molto rara	Disturbi del movimento, tic
Patologie psichiatriche	Comune	Ansia, depressione, agitazione nervosa, nervosismo, irritabilità
	Non comune	Confusione mentale, disorientamento, aggressività, ideazione suicida, insonnia psicogena, euforia del mood
	Rara	Psicosi, allucinazioni, mania, delirio, ideazione paranoide, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da panico
	Molto rara	Tentativo di suicidio, comportamento suicidario
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, secchezza delle fauci, diarrea, dispepsia, dolore addominale, costipazione, vomito, meteorismo
	Non comune	Reflusso gastroesofageo, ulcerazione della mucosa orale, afte, disturbi del gusto
	Rara	Ipersecretazione gastrica
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni, tachicardia
	Non comune	Aritmie, extrasistole, ipertensione, dolore toracico, ipotensione ortostatica, vampate di calore
	Rara	Angina pectoris, infarto del miocardio, arresto cardiaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Alopecia, rash, sudorazione
	Non comune	Prurito, eczema, orticaria, dermatite, eruzione cutanea maculopapulare, acne
	Rara	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di DRESS, angioedema, eritema multiforme
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia, malessere, dolore, sete, febbre, reazioni di astinenza
	Non comune	Influenza, rigidità nucale, edema periferico
Esami del sangue e del sistema linfatico	Non comune	Eosinofilia, leucopenia
	Rara	Anomalie del conteggio dei globuli bianchi, trombocitopenia
Patologie epatobiliari	Non comune	Aumento delle transaminasi (ALAT, ASAT), aumento della gamma-GT, iperbilirubinemia
Patologie renali e urinarie	Non comune	Alterazione della minzione, pollachiuria, ematuria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dorsalgia, rigidità muscolare, artralgia, spasmi muscolari
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinito, vertigini posizionali
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Dispnea, epistassi, tosse, rinite
Patologie dell’occhio	Non comune	Dry eye, iperemia oculare, dolore oculare, fotofobia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette: La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Invitano gli operatori sanitari a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio includono insonnia, agitazione, ansia, aggressività, confusione, nervosismo, tremori, palpitazioni, nausea, diarrea, tachicardia, aumento della pressione arteriosa e alterazioni dell’elettrocardiogramma.

Casi di sovradosaggio fino a 12 g (dose massima raccomandata 60 volte superiore) non hanno causato sintomi potenzialmente fatali, ma possono richiedere terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, è raccomandata la sorveglianza medica immediata, comprendente il monitoraggio della funzione cardiaca e dei segni vitali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti psicoanalettici, agenti promuovimento della veglia; codice ATC: N06BA07.

Il modafinil è un farmaco promuovimento della veglia con un meccanismo d’azione distinto da quello degli anfetamine e della metilfenidato. L’esatto meccanismo attraverso cui il modafinil promuove la veglia è sconosciuto, ma si ritiene che agisca attraverso sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella regolazione del ciclo sonno-veglia.

Studi farmacologici hanno dimostrato che il modafinil si lega al trasportatore della dopamina (DAT) e inibisce il reuptake della dopamina, aumentando la dopamina extracellulare nello striato e nel nucleo accumbens. A differenza degli stimolanti classici come l’anfetamina, il modafinil non causa scarica massiva di dopamina, il che potrebbe spiegare il minore potenziale di abuso.

Il modafinil interagisce anche con i sistemi di neurotrasmissione orexinergica (ipocretina), istaminergica, noradrenergica, serotoninergica e glutammatergica. Aumenta il rilascio di istamina nell’ipotalamo anteriore e attiva i neuroni orexinergici, che giocano un ruolo cruciale nel mantenimento dello stato di veglia.

A differenza degli anfetamine, il modafinil ha un profilo di effetti collaterali diverso e non sembra alterare significativamente la struttura del sonno notturno quando assunto durante il giorno. Non causa rebound di sonnolenza dopo la sospensione né dipendenza fisica significativa.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il modafinil viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con picchi plasmatici raggiunti in 2-4 ore (tempo medio di 2 ore). La biodisponibilità assoluta non è stata determinata ma è stimata superiore all’80%. L’assunzione di cibo ritarda l’assorbimento di circa 1 ora ma non influenza l’entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Il modafinil è liposolubile e si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,9 L/kg. Si lega all’albumina plasmatica per circa il 60%, principalmente in modo reversibile. Il rapporto sangue/plasma è di 0,55.

Biotrasformazione

Il modafinil viene metabolizzato principalmente a livello epatico. La metabolizzazione coinvolge vie multiple, con il CYP3A4/5 che svolge il ruolo principale nella formazione del metabolita idrossilato e del metabolita acido, seguito dal CYP2C19 nella formazione del metabolita idrossilato. Circa il 90% viene metabolizzato, mentre meno del 10% viene escreto immodificato.

Eliminazione

Le emivite di eliminazione del modafinil e dei suoi metaboliti sono lunghe (15 ore circa per il modafinil, 4 ore per il metabolita acido). L’escrezione avviene principalmente per via urinaria (80% della dose), con minore eliminazione fecale (1% della dose). Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2-4 giorni di trattamento giornaliero.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

• Anziani: La clearance può essere ridotta nei pazienti anziani, richiedendo aggiustamenti posologici.
• Insufficienza renale grave: Non sono richiesti aggiustamenti, ma l’esperienza clinica è limitata.
• Insufficienza epatica: La clearance orale è ridotta di circa il 60% nei pazienti con cirrosi epatica; richiede riduzione della dose.
• Genotipo CYP2C19: I pazienti con genotipo “povero metabolizzatore” del CYP2C19 hanno livelli plasmatici di modafinil circa 2 volte superiori rispetto ai “rapidi metabolizzatori”, ma non sono necessari aggiustamenti posologici standard.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi speciali per l’uono basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato effetti tossici sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale a dosi tossiche per la madre. Studi di carcinogenicità sui topi hanno mostrato un aumento incidenza di tumori epatici (adenomi e carcinomi) nelle femmine, probabilmente legato all’induzione enzimatica epatica. Non sono stati osservati effetti cancerogeni nei ratti.

6. Dati farmaceutici

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Lattosio monoidrato
• Cellulosa microcristallina
• Sodio croscarmelloso (croscarmellose sodica)
• Povidone (K-30)
• Magnesio stearato

Rivestimento (opzionale, se presente):

• Ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa)
• Titanio diossido (E171)
• Macrogolo (polietilenglicole)
• Gesso (calcio solfato diidrato)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni dalla data di produzione per le confezioni in blister.

6 mesi dopo la prima apertura del contenitore per le confezioni in flacone di polipropilene.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dall’umidità. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in PVC/PE/PVDC – alluminio contenenti 30, 60 o 90 compresse.

Flacone in polipropilene con chiusura a prova di bambino contenente 30, 60 o 500 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni per lo smallimento del medicinale non utilizzato o dei rifiuti

Non gettare alcun medicinale nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come smallire i medicinali non più utilizzati. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Cephalon Italy S.r.l.
Via Venti Settembre 17/7
16121 Genova
Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

100 mg compresse: AIC 028692012
200 mg compresse: AIC 028692024

9. Data della prima autorizzazione e data di revisione del testo

Data della prima autorizzazione: 15 marzo 1997
Data dell’ultima revisione: 10 gennaio 2024

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2024

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Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).