NOLVADEX – Foglio Illustrativo Completo

Legenda dei simboli e informazioni immediate

Questo medicinale è soggetto a monitoraggio aggiuntivo per identificare nuove reazioni avverse. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa. Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ed essenzialmente è privo di sodio.

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1. Denominazione del Medicinale

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film

Nolvadex 10 mg/5 ml soluzione orale

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

• Principio attivo: Tamoxifene citrato equivalente a 10 mg o 20 mg di tamoxifene
• Codice ATC: L02BA01 (Antineoplastici: Ormoni e analoghi correlati; Antagonisti degli ormoni e agenti correlati; Antagonisti degli estrogeni)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma Farmaceutica

Compresse rivestite con film di colore bianco o crema, ovali, biconvesse, con impresso “Nolvadex 10” o “Nolvadex 20” su un lato. Soluzione orale limpida, incolore o giallo paglierino, con odore caratteristico di menta.

4. Informazioni Cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Il tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) indicato per:

Adiuvante nel carcinoma mammario

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo con recettori estrogenici positivi (ER+) in donne in post-menopausa e pre-menopausa.

Carcinoma mammario metastatico

Trattamento del carcinoma mammario metastatico in donne. Il tamoxifene è efficace anche nei casi di metastasi ossee, epatiche e polmonari.

Chemioprevenzione primaria

Riduzione dell’incidenza del carcinoma mammario in donne ad alto rischio (eta superiore ai 35 anni, storia familiare positiva, biopsia precedente con iperplasia mammaria atipica o in situ).

Carcinoma mammario nel sesso maschile

Trattamento del carcinoma mammario metastatico in soggetti di sesso maschile con recettori estrogenici positivi.

Off-label (uso compassionevole)

Trattamento dell’infertilità anovulatoria (sindrome dell’ovaio policistico), sindrome di McCune-Albright, ginecomastia indotta da farmaci o idiopatica.

4.2 Posologia e Modo di Somministrazione

Indicazione	Posologia	Durata	Note
Trattamento adiuvante	20 mg/die	5 anni	Puo essere somministrato in monoterapia o in sequenza/c associazione con terapia aromatasica
Malattia metastatica	20-40 mg/die	Continua fino a progressione	Se >20 mg/die, suddividere in due somministrazioni
Chemioprevenzione	20 mg/die	5 anni	Solo donne BRCA1/BRCA2 positive o punteggio di Gail elevato
Carcinoma maschile	20 mg/die	Variabile	Aumentare a 40 mg/die in caso di inefficacia
Anovulazione	10-40 mg/die	Giorni 2-5 del ciclo	Uso off-label, richiede monitoraggio ecografico

Popolazioni speciali:

• Insufficienza renale: Non sono necessari aggiustamenti della dose.
• Insufficienza epatica: Non sono necessari aggiustamenti, ma monitorare attentamente.
• Pazienti anziane: La farmacocinetica non differisce significativamente rispetto ai pazienti piu giovani.

Modo di somministrazione: Le compresse devono essere deglutite intere con abbondante liquido, preferibilmente durante i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. La soluzione orale deve essere assunta con il dosatore fornito, diluita in acqua o succo di frutta se desiderato.

4.3 Controindicazioni

L’uso di Nolvadex e controindicato nei seguenti casi:

1. Ipersensibilitia al principio attivo (tamoxifene citrato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.
2. Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6).
3. Anamnesi di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) o nota predisposizione tromboembolica (inclusa trombofilia).
4. Terapia con anticoagulanti cumarinici in corso (warfarin), a causa del rischio di emorragie.
5. Anamnesi di endometriosi severa o patologie benigne dell’endometrio con alto rischio di malignizzazione.
6. Coagulazione intravascolare disseminata (DIC) nella forma trombemorragica.
7. Sindrome di Gitelman (rara malattia renale).

4.4 Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Impiego

ATTENZIONE: Il tamoxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici e di patologie dell’endometrio, incluso il carcinoma uterino. Questi rischi devono essere valutati attentamente rispetto ai benefici clinici.

Rischio Tromboembolico

Il trattamento con tamoxifene comporta un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), specialmente durante i primi 18-24 mesi di terapia. Fattori di rischio aggiuntivi includono:

• Interruzione della terapia estrogenica sostitutiva contemporanea
• Immobilizzazione prolungata o chirurgia maggiore
• Obesita (IMC > 30)
• Eta superiore ai 65 anni
• Neoplasie pregresse o in corso

In caso di intervento chirurgico elettivo, sospendere il tamoxifene almeno 6 settimane prima per ridurre il rischio di trombosi.

Monitoraggio Endometriale

L’uso prolungato di tamoxifene e associato a:

• Iperplasia endometriale (10-20% dei casi dopo 2 anni)
• Polipi endometriali (8-25%)
• Carcinoma dell’endometrio (incidenza raddoppiata rispetto alla popolazione generale, circa 1-2/1000 donne/anno)
• Sarcoma uterino (rarissimo ma grave)

Raccomandazione: Effettuare un esame ginecologico completo con ecografia transvaginale al basale e ogni 6-12 mesi. In presenza di sanguinamento vaginale anomalo, spotting post-menopausa o dolore pelvico, eseguire immediatamente valutazione endometriale con isteroscopia e biopsia.

Tossicita Oculare

Sono stati riportati casi di retinopatia, cheratopatia, cataratta e alterazione della sensibilita cromatica. I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento e consultare un oftalmologo in caso di:

• Visione offuscata o alterata
• Diplopia
• Fotofobia severa
• Dolore oculare

Effetti sul Fegato

Rari casi di steatosi epatica, epatite, ittero colestatico e insufficienza epatica fulminante. Controllare periodicamente le transaminasi, specialmente in pazienti con anamnesi epatica.

Ipercalcemia

Nelle pazienti con metastasi ossee, il tamoxifene puo indurre ipercalcemia (sindrome da flare tumorale) nelle prime settimane di trattamento. Sintomi: nausea, vomito, sete eccessiva, poliuria, stanchezza. Richiede idratazione vigorosa e correzione elettrolitica.

Alterazioni Lipidiche

Il tamoxifene riduce il colesterolo LDL e trigliceridi, ma aumenta i trigliceridi nel 10% dei casi. Monitorare il profilo lipidico in pazienti con dislipidemia pregressa.

Uso nella Pre-menopausa

Nelle pazienti pre-menopausali, il tamoxifene puo indurre amenorrea o irregolarita mestruali. Non si esclude la possibilita di gravidanza durante la terapia; pertanto, e necessario l’uso di contraccettivi non ormonali (barriere meccaniche) durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione.

4.5 Interazioni

Classe farmacologica/Esempio	Meccanismo	Effetto	Raccomandazione
Anticoagulanti cumarinici (warfarin)	Inibizione del metabolismo epatico	Aumento INR, rischio emorragico	Controindicato. Usare eparina a basso peso molecolare se necessario
SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina)	Inibizione CYP2D6	Riduzione livelli endoxifene (metabolita attivo)	Evitare. Preferire citalopram o venlafaxina
Inibitori della proteasi (ritonaavir)	Inibizione CYP3A4	Aumento livelli tamoxifene	Monitoraggio clinico stretto
Induttori enzimatici (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital)	Induzione CYP3A4/CYP2C9	Riduzione efficacia	Evitare se possibile
Bromocriptina	Sinergismo antiestrogeno	Aumento efficacia	Attenzione a effetti collaterali
Agenti che riducono la motilita gastrica (anticholinergici)	Ritardo assorbimento	Variabilita biodisponibilita	Separare di 2 ore le somministrazioni

4.6 Gravidanza e Allattamento

Gravidanza: Controindicato. Studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni e embriotossici. Sono stati riportati casi di malformazioni genitali nel feto femmina esposto in utero (ingrandimento clitorideo, fusione labiale) e anomalie del tratto genitale maschile. In caso di gravidanza sospettata durante il trattamento, interrompere immediatamente la terapia e consultare uno specialista.

Allattamento: Controindicato. Il tamoxifene e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori al plasma. Non sono disponibili dati sulla sicurezza nel neonato.

Fertilita: Il tamoxifene puo causare anovulazione temporanea nelle donne pre-menopausali. Nei maschi, sono state riportate oligospermia e alterazioni della morfologia degli spermatozoi, generalmente reversibili dopo la sospensione.

4.7 Effetti sulla Capacita di Guidare Veicoli e Usare Macchinari

Non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, considerando gli effetti indesiderati come vertigini, affaticamento e visione offuscata, i pazienti devono essere avvisati che la facolta di guidare veicoli o usare macchinari potrebbe essere alterata, specialmente all’inizio del trattamento o in caso di aumento posologico.

4.8 Effetti Indesiderati

Valutazione della frequenza: Molto comune (>= 1/10); Comune (>= 1/100 e < 1/10); Non comune (>= 1/1.000 e < 1/100); Raro (>= 1/10.000 e < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (frequenza non puo essere definita).

Classificazione per Sistema e Organo	Frequenza	Reazione Avversa
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Vampate di calore, mal di testa
	Comune	Vertigini, astenia
	Raro	Convulsioni, ictus ischemico/emorragico
Patologie vascolari	Comune	Tromboflebite superficiale, edema
	Non comune	Trombosi venosa profonda, embolia polmonare
	Raro	Infarto miocardico, angina instabile
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Molto comune	Irrregolarita mestruali, secrezione vaginale alterata
	Comune	Prurito vulvare, dolore pelvico, cisti ovariche
	Non comune	Iperplasia endometriale, polipi endometriali
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Comune	Vomito, diarrea, costipazione, dolore addominale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione test funzionali epatici
	Raro	Epatite, ittero, insufficienza epatica fulminante
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata, cataratta
	Non comune	Alterazione della cornea, retinopatia
	Molto raro	Otturazione delle vene retiniche, edema maculare cistoide
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, alopecia, sudorazione eccessiva
	Raro	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro	Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
	Molto raro	Anemia aplastica
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Comune	Aumento peso corporeo, ipercalcemia
Esami diagnostici	Comune	Aumento trigliceridi, riduzione colesterolo LDL

Segnalazione delle reazioni avverse sospette: La segnalazione delle reazioni avverse sospette e importante per permettere il monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, tremori, vertigini, iperreflessia, atassia e convulsioni. Dosaggi massici tollerati: fino a 400 mg/die per settimane senza tossicita severa.

Trattamento: Non esiste un antidoto specifico. Misure supportive: lavanda gastrica entro 2-4 ore (se <4g), carbone attivo, idratazione endovenosa, monitoraggio ECG ed elettroliti. Le convulsioni vanno trattate con benzodiazepine.

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5. Proprieta Farmacologiche

5.1 Proprieta Farmacodinamiche

Gruppo terapeutico: Antineoplastici – Ormoni e analoghi correlati; Antagonisti degli estrogeni.

Meccanismo d’azione: Il tamoxifene e un modulatore selettivo non steroideo dei recettori degli estrogeni (SERM). Agisce da antagonista competitivo nei tessuti mammari, inibendo il legame del 17-beta-estradiolo ai recettori ER-alpha ed ER-beta. Nei tessuti ossei, endometriali e cardiovascolari espleta invece attivita agonistica parziale (effetto estrogenico).

Il metabolismo epatico produce 4-idrossi-tamoxifene (affinita recettoriale 30-100 volte superiore al composto madre) e 4-idrossi-N-desmetil-tamoxifene (endoxifene), metabolita con emivita prolungata (14 giorni) che raggiunge concentrazioni plasmatiche 10 volte superiori al farmaco originario.

Efficacia clinica: Studi clinici (NSABP B-14, ATAC) hanno dimostrato una riduzione del 47% delle recidive e del 39% della mortalita nel carcinoma mammario ER+. Nel chemio-prevenzione (Studio BCPT P-1), riduzione del 49% del carcinoma mammario invasivo e del 50% del carcinoma in situ.

5.2 Proprieta Farmacocinetiche

Parametro	Valore	Note
Biodisponibilita	~65%	Effetto first-pass limitato
Legame proteico	>99%	Soprattutto albumina e AAG
Volume di distribuzione	50-60 L/kg	Distribuzione ampia nei tessuti
Emivita eliminazione	5-7 giorni (range 4-21)	Saturazione metabolismo a dosi elevate
Emivita metaboliti attivi	14 giorni (endoxifene)	Principale determinante efficacia
Clearance	1.5-3.5 L/kg/ora	Variabilita interindividuale elevata
Rapporto metaboliti/parent	100-200:1	Accumulo dopo 4 settimane

Assorbimento: Rapido, con picco plasmatico entro 4-7 ore. L’assunzione con cibo non altera significativamente la biodisponibilita complessiva, ma ne riduce la variabilita interindividuale.

Metabolismo: Estensivo epatico tramite CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 (polimorfismo critico). Il 4-idrossi-tamoxifene viene ulteriormente metabolizzato a endoxifene dalla CYP3A4/5.

Eliminazione: Principalmente fecale (65%) come metaboliti conjugati; renale (<10%). Meno dell'1% viene eliminato immodificato.

Pazienti anziani: Aumento del 30% dell’AUC in soggetti >65 anni, non clinicamente rilevante.

5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

Studi di tossicita cronica su ratto (24 mesi) hanno evidenziato aumento di carcinomi epatocellulari e adenomi nei maschi. Studi genotossicita (Ames, micronucleo) sono risultati negativi. Studi di fertilita: riduzione dell’impianto embrionario e aumento delle r assorbimento in coniglio e ratto.

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6. Informazioni Farmaceutiche

6.1 Elenco degli Eccipienti

Compresse 10 mg: Calcio fosfato dibasico anidro, carbossimetilamido sodico di tipo A, povidone K30, magnesio stearato, opadry bianco (ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido).

Compresse 20 mg: Calcio fosfato dibasico anidro, carbossimetilamido sodico, povidone, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido, polisorbato 80.

Soluzione orale: Sorbitolo liquido cristallizzante, glicerolo, aroma menta piperita, sodio metil-idrossibenzoato, sodio propil-idrossibenzoato, acido citrico monoidrato, sodio citrato, acqua depurata.

6.2 Incompatibilita

Non miscelare con soluzioni basiche (precipitazione del principio attivo). Incompatible con soluzioni di cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa (non esiste forma EV commerciale, ma indicazione teorica).

6.3 Periodo di Validita

Compresse: 60 mesi dalla data di produzione. Soluzione orale: 24 mesi. Dopo apertura del flacone, la soluzione orale deve essere utilizzata entro 6 mesi.

6.4 Precauzioni per la Conservazione

Conservare al di sotto di 25°C, nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non refrigerare la soluzione orale (precipitazione cristalli). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e Contenuto del Contenitore

Compresse: blister in PVC/PE/PVDC alluminio da 30, 60 o 100 unita. Soluzione orale: flacone in vetro scuro da 250 ml con dosatore graduato in polipropilene.

6.6 Istruzioni per l’Uso e la Manipolazione

Le compresse devono essere ingerite intere, non spezzate o masticate. La soluzione orale deve essere agitata prima dell’uso. Il dosatore deve essere lavato dopo ogni utilizzo. Non utilizzare utensili domestici per misurare la soluzione.

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7. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AstraZeneca S.p.A.
Via Luigi Einaudi, 6
20068 Peschiera Borromeo (MI)
Italia

8. Numero dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

EU/1/98/071/001-010 (varie presentazioni)

9. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Data prima autorizzazione: 15 marzo 1998
Ultimo rinnovo: 10 gennaio 2018

10. Data di Revisione del Testo

Giugno 2023

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Appendice: Informazioni per gli Operatori Sanitari

Dettagli per la prescrizione (click per espandere)

Polimorfismo CYP2D6

Il tamoxifene richiede conversione in endoxifene (4-idrossi-N-desmetil-tamoxifene) per la massima efficacia. Pazienti metabolizzatori lenti per CYP2D6 (7-10% caucasici) mostrano riduzione del 30-50% dell’attivita antitumorale. Si raccomanda di evitare inibitori potenti della CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, bupropione, quinidina).

Monitoraggio terapeutico

Non routinario, ma consigliato monitoring dei livelli di endoxifene in casi di:

• Sospetta mancata risposta clinica
• Uso concomitante di inibitori CYP2D6 non interrompibili
• Pazienti con trapianto epatico o epatopatia grave

Range terapeutico sierico endoxifene: 5,9-14,9 ng/mL (mediane studi).

Interazioni di specifico interesse oncologico

Assenza di interazione significativa con:

• Chemioterapici citotossici (alchilanti, antimetaboliti)
• Trastuzumab (HER2 positivi)
• Terapie aromatiche (in sequenza o sovrapposizione limitata)

Foglio illustrativo redatto secondo le linee guida AIFA e EMA. Per informazioni aggiornate consultare il RCP (Riepilogo delle Caratteristiche del Prodotto) su www.ema.europa.eu.