MODURETIC 5 mg/50 mg compresse

1. Denominazione del medicinale

Moduretic 5 mg/50 mg compresse.

Amiloride cloridrato/Idroclorotiazide.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene:

Principio attivo	Quantità	Forma molecolare
Amiloride	5 mg	Cloridrato di amiloride equivalente a 5 mg di amiloride base
Idroclorotiazide	50 mg	Idroclorotiazide anidra

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse.

Compresse bianche o bianco-giallastre, tonde, piatte, con bordo smussato, con incisione “MSD 917” su un lato e priva di incisione sull’altro lato.

4. Dati clinici

4.1 Indicazioni terapeutiche

Moduretic è indicato nel trattamento:

• Dell’ipertensione arteriosa essenziale, come terapia di prima linea o in associazione ad altri farmaci antiipertensivi.
• Edemi da insufficienza cardiaca congestizia, come terapia aggiuntiva in pazienti non responsivi ai diuretici tiazidici da soli.
• Edemi da cirrosi epatica con iperaldosteronismo secondario.
• Sindrome nefrosica e altri stati edematosi di origine renale (es. insufficienza renale cronica).
• Prevenzione dell’ipokaliemia indotta da diuretici tiazidici in pazienti a rischio.

La combinazione fissa di amiloride e idroclorotiazide è particolarmente indicata quando l’uso di un diuretico tiazidico da solo comporta perdita eccessiva di potassio o quando è necessario mantenere i livelli di potassio sierico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente e alla gravità della condizione clinica.

Indicazione	Dose iniziale	Dose di mantenimento	Dose massima
Ipertensione	1 compressa al giorno	1 compressa al giorno	2 compresse al giorno
Edemi cardiaci	1-2 compresse al giorno	1 compressa al giorno o a giorni alterni	4 compresse al giorno
Edemi epatici	1 compressa al giorno	Dose minima efficace	2 compresse al giorno
Prevenzione ipokaliemia	1 compressa al giorno	1 compressa al giorno o a giorni alterni	2 compresse al giorno

Pazienti anziani: Iniziare con la dose minima efficace (mezza compressa o 1 compressa al giorno) a causa del rischio aumentato di alterazioni elettrolitiche e ipotensione ortostatica.

Insufficienza renale: Nei pazienti con clearance della creatinina 30-80 ml/min, la dose non deve superare 1 compressa al giorno. Controindicato in grave insufficienza renale (vedere sezione 4.3).

Modo di somministrazione

Per via orale. Le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua, preferibilmente al mattino durante o dopo i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Per il trattamento dell’ipertensione, una singola dose mattutina è generalmente sufficiente. Nei casi di edemi severi, la dose può essere frazionata (mattina e pomeriggio) per ottimizzare l’effetto diuretico.

Durata del trattamento: Il trattamento dell’ipertensione è generalmente a lungo termine. Nei pazienti con edemi, il trattamento può essere intermittente o continuativo a seconda della condizione di base.

4.3 Controindicazioni

Moduretic è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità ai principi attivi (amiloride o idroclorotiazide), ai sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anuria o oliguria severa non responsiva alla terapia.
• Insufficienza renale acuta o cronica grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Iperkaliemia (> 5,5 mmol/L) o predisposizione all’iperkaliemia (es. diabete non controllato, insufficienza surrenale, acidosi metabolica).
• Insufficienza epatica grave con encefalopatia o insufficienza epato-cellulare progressiva.
• Ipercalcemia associata a malattie maligne.
• Terapia concomitante con altri diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, eplerenone), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.
• Uso concomitante di litio (vedere sezione 4.5).
• Gotta severa.
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Monitoraggio elettrolitico

Prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia, devono essere determinati i livelli sierici di elettroliti (sodio, potassio, cloro, magnesio, bicarbonati), azoto ureico, creatinina, acido urico e glucosio. Monitoraggio particolarmente frequente (ogni 1-2 settimane inizialmente, poi mensilmente) nei pazienti:

• Anziani (> 65 anni)
• Con insufficienza renale o epatica
• Diabetici
• In terapia concomitante con ACE-inibitori, ARB o aliskiren
• Con disturbi dell’alimentazione o vomito/diarrea prolungati

Rischio di iperkaliemia

L’amiloride è un diuretico risparmiatore di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie cardiache potenzialmente fatali. I pazienti devono essere istruiti a:

• Evitare diete ricche di potassio (banane, arance, spinaci, patate, noci, sale dietetico)
• Non assumere integratori di potassio senza prescrizione medica
• Segnalare immediatamente sintomi come debolezza muscolare, parestesie, palpitazioni o aritmie

Rischio di iponatriemia e ipocloremia

L’idroclorotiazide può causare perdita eccessiva di sodio e cloro, specialmente in pazienti anziani o con diuresi forzata. Sintomi: crampi muscolari, stanchezza, confusione mentale, convulsioni.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità cutanee (dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) sono state riportate con i tiazidici. Se si verificano eruzioni cutanee, interrompere immediatamente il trattamento.

Altre precauzioni

Diabete mellito

I tiazidici possono elevare i livelli glicemici. Necessario aggiustamento della terapia antidiabetica o insulina. Monitoraggio glicemico frequente nelle prime settimane di trattamento.

Iperuricemia e gotta

L’idroclorotiazide può aumentare l’acido urico sierico e precipitare attacchi di gotta in pazienti predisposti. Uso con cautela in pazienti con storia di gotta.

Lupus eritematoso sistemico

I tiazidici possono aggravare o attivare il lupus. Monitoraggio clinico e laboratoristico in pazienti con storia positiva.

Disturbi elettrolitici e litio

Non utilizzare in associazione con litio (vedere sezione 4.5).

Ipercalcemia

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio. Sospettare iperparatiroidismo se si verifica ipercalcemia durante il trattamento.

Ipomagnesemia

Può verificarsi ipomagnesemia sierica che può essere asintomatica o causare aritmie cardiache, tremori, crampi. Correggere prima di trattare l’ipokaliemia.

Pazienti con stenosi renale arteriosa bilaterale

Rischio di azotemia aumentato. Monitoraggio della funzionalità renale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Categoria farmacologica	Esempi	Meccanismo/interazione	Consiglio
Diuretici risparmiatori di potassio	Spironolattone, triamterene, eplerenone	Rischio grave di iperkaliemia, aritmie cardiache	Controindicato
Integratori di potassio	Cloruro di potassio, citrato di potassio	Aumento rischio iperkaliemia	Evitare
Sostituti del sale	Sali dietetici contenenti potassio	Aumento rischio iperkaliemia	Evitare
ACE-inibitori/ARB	Enalapril, losartan, irbesartan	Rischio aumentato di iperkaliemia, ipotensione, insufficienza renale acuta	Usare con cautela, monitorare elettroliti e funzione renale
Antidiabetici	Insulina, metformina, sulfaniluree	Effetto antidiabetico ridotto da tiazidici; rischio acidosi lattica con metformina se disidratazione	Monitorare glicemia, aggiustare dosi
Anticoagulanti orali	Warfarin, acenocumarolo	Possibile riduzione effetto anticoagulante	Monitorare INR
Antigottosi	Allopurinolo, colchicina, probenecid	I tiazidici possono ridurre l’escrezione urica; rischio aumentato reazioni di ipersensibilità con allopurinolo	Monitorare acido urico
Alcalinizzanti urinari	Citrati, acetazolamide	Aumento rischio iperkaliemia con amiloride (pH urinario alcalino riduce escrezione di potassio)	Evitare o monitorare
Colestiramina/colestipolo	Resine a scambio ionico	Riduzione assorbimento intestinale di tiazidici	Separare somministrazione di almeno 4 ore
Corticosteroidi	Prednisone, idrocortisone	Intensificazione ipokaliemia, iperglicemia, iperuricemia	Monitorare elettroliti
Digitalici	Digossina	Iperkaliemia riduce tossicità digitale, ma ipokaliemia/ipomagnesemia aumentano tossicità; variazioni elettrolitiche influenzano effetto	Monitorare strettamente livelli digossina e elettroliti
Amfetamine	Anfetamina, dextroanfetamina	Effetto pressorio ridotto; tiazidici riducono escrezione urinaria di amfetamine	Monitorare effetti cardiovascolari
Anticolinergici	Atropina, biperidene	Aumento biodisponibilità tiazidici per riduzione motilità intestinale e gastrina	Possibile aumento effetto diuretico
Neuromuscolari	Tubocurarina, pancuronio	Diuretici aumentano risposta ai miorilassanti	Possibile prolungamento blocco neuromuscolare
Alcol	Etanolo	Potenzia effetto ipotensivo ortostatico	Limitare consumo
Antidepressivi	Triciclici (amitriptilina), IMAO	Aumento effetto ipotensivo ortostatico	Monitorare pressione
Altri antiipertensivi	Beta-bloccanti, calcio-antagonisti, vasodilatatori	Sinergismo antiipertensivo; rischio ipotensione severa	Monitorare pressione, aggiustare dosi
NSAID	Indometacina, ibuprofene	Riduzione effetto diuretico e antiipertensivo; rischio insufficienza renale acuta	Usare con cautela, evitare uso prolungato
Litio	Carbonato di litio	Riduzione escrezione renale di litio (tiazidici), rischio tossicità sistemica	Controindicato
Farmaci fotosensibilizzanti	Tetracicline, fluorochinoloni, sulfonamidi	Possibile additività tossicità cutanea	Protezione solare rigorosa
Metformina	Biguanide	Rischio acidosi lattica se disidratazione da diuretico	Monitorare funzione renale
Aliskiren	Inibitore della renina	Rischio iperkaliemia, ipotensione, insufficienza renale	Controindicato in diabete, evitare altri casi

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Categoria di rischio farmacologico: D (evidenza di rischio per il feto umano, ma potenziali benefici possono giustificare l’uso in gravidanza nonostante i rischi).

I diuretici tiazidici attraversano la barriera placentare e possono causare:

• Ipoplasia o necrosi della corteccia surrenale fetale
• Ipoglicemia e iponatriemia nel neonato
• Trombocitopenia fetale e neonatale
• Icterema o ittero nel neonato
• Poliuria e polidipsia nella madre

L’amiloride attraversa la barriera placentare. Studi su animali hanno mostrato effetti tossici riproduttivi.

Raccomandazione: Moduretic è controindicato durante la gravidanza. Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Se si verifica una gravidanza durante la terapia, il farmaco deve essere sospeso immediatamente e deve essere considerata una terapia antiipertensiva alternativa (es. metildopa, labetalolo, calcio-antagonisti).

Allattamento

Sia l’amiloride che l’idroclorotiazide vengono escreti nel latte materno. Possono sopprimere la lattazione e causare effetti indesiderati nel lattante (disidratazione, ipokaliemia, iperkaliemia a seconda del farmaco predominante).

Raccomandazione: Controindicato durante l’allattamento. Scegliere tra interruzione dell’allattamento o terapia alternativa.

Fertilità

Non ci sono dati specifici sulla fertilità nell’uomo. Studi preclinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Moduretic può causare vertigini, sonnolenza, visione offuscata o astenia, specialmente all’inizio del trattamento o dopo aumenti di dose. Questi effetti sono aggravati dall’assunzione concomitante di alcol.

I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari finché non è nota la loro risposta individuale al farmaco. Occorre particolare cautione durante le prime settimane di trattamento, dopo variazioni posologiche o quando il farmaco viene assunto in concomitanza con alcol.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate per sistema/organo e frequenza secondo la seguente convenzione:

• Molto comune (≥ 1/10)
• Comune (≥ 1/100, < 1/10)
• Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
• Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
• Molto raro (< 1/10.000)
• Non nota (frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Iperkaliemia (con amiloride), iponatriemia, ipocloremia alcalosi metabolica
	Non comune	Ipercalcemia (da tiazidici), iperuricemia, ipomagnesemia, iperglicemia, dislipidemia (aumento trigliceridi e colesterolo)
	Raro	Glicosuria, diabete mellito manifesto o aggravamento diabete controllato
	Molto raro	Iperkaliemia severa (> 6,5 mmol/L) con aritmie cardiache
	Non nota	Ipopotassiemia (se prevalenza azione tiazidica), acidosi metabolica
	Disturbi psichiatrici	Non comune	Stato confusionale, depressione, insonnia
Raro		Allucinazioni, ansia, nervosismo
Disturbi del sistema nervoso		Comune	Mal di testa, vertigini, debolezza muscolare generale (da ipokaliemia o iperkaliemia)
	Non comune	Parestesie (formicolii, intorpidimento), sonnolenza, tremori, vertigini ortostatiche
	Raro	Convulsioni (da iponatriemia severa o reazione idroelettrolitica rapida), neuropatia periferica
	Molto raro	Meningite asettica (con idroclorotiazide)
	Disturbi dell’occhio	Non comune	Visione offuscata, xantopsia (visione giallastra)
Raro		Glaucoma ad angolo chiuso acuto, miopia transitoria
Disturbi dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnitus, vertigini
	Disturbi cardiaci	Comune	Palpitazioni, aritmie cardiache (legate a alterazioni elettrolitiche)
		Non comune	Tachicardia, dolore toracico
Raro		Fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco (in contesto di iperkaliemia severa)
Disturbi vascolari		Comune	Ipotensione ortostatica, ipotensione posturale
	Non comune	Vasculite, necrosi cutanea, necrosi angittica
	Raro	Tromboflebite, shock
	Non nota	Vasculite cutanea da tiazidici
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Non comune	Congestione nasale, dispnea
	Raro	Polmonite da ipersensibilità, edema polmonare
	Molto raro	Distress respiratorio acuto
	Disturbi gastrointestinali	Comune	Nausea, vomito, dolore addominale, stipsi o diarrea
Non comune		Dispessia, flatulenza, crampi gastrici, secchezza delle fauci, anoressia
Raro		Pancreatite acuta, ittero colestatico, epatite intraepatica calcolosa, gastrite
Molto raro		Enterocolite ischemica
Disturbi epatobiliari		Raro	Ittero, necrosi epatica, colestatica (con tiazidici), aumento transaminasi
	Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Rash cutaneo, prurito, orticaria, fotosensibilità, alopecia
		Raro	Dermatite esfoliativa, eritema multiforme, porpora, psoriasi aggravata
		Molto raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), lupus eritematoso cutaneo-like
Non nota		Angioedema (con amiloride)
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Comune	Crampi muscolari (da iponatriemia/ipokaliemia)
	Non comune	Dolore articolare, mialgie, spasmi muscolari
	Raro	Rabdomiolisi (in contesto di grave disidratazione o alterazioni elettrolitiche)
Disturbi renali e urinari	Comune	Poliuria, nicturia, ritenzione urinaria (nei pazienti con ipertrofia prostatica)
	Non comune	Calcolosi renale (da tiazidici), ematuria, oliguria, azotemia
	Raro	Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale allergica
Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia, affaticamento
	Non comune	Dolore toracico, edema periferico, febbre, malessere generale
	Raro	Reazione anafilattica, anafilassi
Esami diagnostici	Non comune	Aumento creatinina sierica, aumento acido urico, aumento glicemia, aumento lipidi sierici, alterazione elettroliti
	Raro	Leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica (da tiazidici)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Non ci sono rapporti specifici di sovradosaggio acuto con la combinazione fissa. I sintomi si riferiscono alle componenti singole:

Da amiloride:

• Iperkaliemia severa (sintomo più pericoloso)
• Disidratazione e ipovolemia
• Ipotensione severa e collasso circolatorio
• Nausea, vomito, anoressia
• Confusione mentale
• Tachicardia o bradicardia

Da idroclorotiazide:

• Iponatriemia e ipocloremia severa con alcalosi
• Disidratazione, ipotensione, shock
• Crampe muscolari, debolezza, letargia
• Confusione, convulsioni, coma
• Oliguria o anuria progressiva verso insufficienza renale acuta

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto:

1. Procedura immediata: Lavanda gastrica se l’ingestione è recente. Somministrazione di carbone attivo per ridurre l’assorbimento.
2. Monitoraggio intensivo: ECG continuo, monitoraggio elettroliti sierici (potassio, sodio, cloro, bicarbonati), azoto ureico, creatinina, glicemia, ematocrito.
3. Trattamento iperkaliemia:
   • Somministrazione endovena di glucosio al 10-20% con insulina rapida (10-20 U) per spostare potassio intracellulare
   • Bicarbonato di sodio endovena se acidosi
   • Resine a scambio ionico (polistirene solfonato) per via orale o rettale per ridurre potassio
   • Diuretici osmotici per aumentare escrezione renale di potassio
   • Emodialisi o peritoneodialisi in casi di insufficienza renale o iperkaliemia refrattaria
4. Trattamento iponatriemia/disidratazione: Reintegrazione elettrolitica controllata con soluzioni saline. Correzione lenta per evitare mielinolisi pontina centrale (non più di 12 mmol/L di sodio in 24 ore).
5. Supporto cardiovascolare: Posizione di Trendelenburg, espansori plasmatici o soluzioni saline se ipotensione severa. Evitare adrenalina se iperkaliemia.
6. Monitoraggio renale: Diuresi forzata con mannitolo se funzione renale conservata; emodialisi se insufficienza renale acuta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Diuretici, combinazioni di diuretici escluso associazioni con diuretici risparmiatori di potassio a basso dosaggio; codice ATC: C03EA01.

Meccanismo d’azione

Moduretic è una combinazione di due diuretici con meccanismi d’azione complementari sull’unità tubulare renale:

Amiloride: Diuretico risparmiatore di potassio che agisce a livello del tubulo contorto distale e dotto collettore renale. Inibisce l’epitelio sodio-canale (ENaC) sulla membrana apicale delle cellule epiteliali tubulari. Questo:

• Riduce il riassorbimento di sodio
• Riduce la secrezione di potassio e idrogeno
• Induce diuresi natriuretica lieve
• Previene l’escrezione di potassio (effetto risparmiatore di potassio)
• Previene l’escrezione di magnesio
• Non inibisce l’anidrasi carbonica o la sintesi prostaglandinica

Idroclorotiazide: Diuretico tiazidico che agisce a livello del tubulo contorto prossimale e segmento a diluizione dell’ansa di Henle. Inibisce il trasportatore Na-Cl simportatore (NCC) sulla membrana luminale:

• Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro
• Aumenta l’escrezione di potassio (ipokaliemizzante)
• Riduce l’escrezione di calcio (ipercalcemizzante lieve)
• Aumenta l’escrezione di magnesio
• Aumenta l’escrezione di acido urico (iperuricemizzante)
• Riduce il volume plasmatico e la pressione arteriosa
• Possiede attività debole come inibitore dell’anidrasi carbonica

Sinergismo: La combinazione bilancia gli effetti elettrolitici opposti: l’idroclorotiazide causa perdita di potassio che viene contrastata dall’amiloride. Questo permette un effetto diuretico ed antiipertensivo efficace con minima perdita di potassio.

Effetti farmacodinamici

• Effetto diuretico: Inizio entro 1-2 ore, massimo dopo 6-8 ore, durata 24 ore.
• Effetto antiipertensivo: Riduzione della pressione arteriosa per riduzione del volume plasmatico iniziale, poi per riduzione della resistenza periferica totale (meccanismo non completamente chiarito, possibile effetto vasodilatatore diretto o indiretto).
• Effetto sull’equilibrio acido-base: L’amiloride può causare acidosi metabolica lieve (tipo 4 renale); l’idroclorotiazide alcalosi ipochloremica. Gli effetti si bilanciano parzialmente.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

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Amiloride

Parametro	Valore	Note
Biodisponibilità	15-25%	Assorbimento gastrointestinale incompleto
Legame proteico	23%	Principalmente all’albumina
Volume di distribuzione	350-500 L	Distribuzione tissutale ampia
Metabolismo	Minimale	Nessun metabolismo epatico significativo
Emivita	6-9 ore	Prolungata in insufficienza renale (fino a 144 ore)
Emivita effettiva (accumulo)	18-24 ore	Data somministrazione cronica
Clearance	400-700 ml/min	Prevalentemente renale (50%), epatica (40%), fecale (10%)
Eliminazione	20-50% immodificata nelle urine	Filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
Tempo per steady-state	7-10 giorni	Necessario per accumulo completo

Idroclorotiazide

Parametro	Valore	Note
Biodisponibilità	60-80%	Variabilità interindividuale significativa
Legame proteico	40-68%	Principalmente all’albumina
Volume di distribuzione	2,6-4,3 L/kg	Distribuzione extravascolare
Metabolismo	Assente	Nessuna biotrasformazione epatica
Emivita	5,6-14,8 ore	Prolungata in insufficienza renale
Clearance	210-330 ml/min	Eliminazione principalmente renale come farmaco immodificato
Eliminazione	95% nelle urine	Secrezione tubulare attiva (sistema OAT)
Concentrazione massima	70-490 ng/ml (dose 12,5-50 mg)	Entro 1-5 ore dall’assunzione

Caratteristiche farmacocinetiche specifiche

• Effetto alimenti: L’assorbimento dell’idroclorotiazide aumenta del 15% con cibo; l’amiloride non è influenzato significativamente.
• Passaggio ematoencefalico: Limitato per entrambi i componenti.
• Passaggio placentare: Entrambi attraversano la barriera placentare.
• Secrezione nel latte: Entrambi presenti nel latte materno (rapporto latte/plasma 0,6-0,9 per amiloride, 0,8-1,2 per idroclorotiazide).
• Accumulo: L’amiloride si accumula nei tessuti renali, surrenali, polmonari e cardiaci.
• Popolazioni speciali:
  • Anziani: Riduzione clearance renale, aumento emivita, rischio accumulo superiore.
  • Insufficienza renale: Marcata riduzione clearance amiloride (accumulo tossico possibile), riduzione clearance tiazidica con inefficacia diuretica a GFR < 30 ml/min.
  • Insufficienza epatica: Nessuna alterazione significativa (minimo metabolismo epatico).
  • Pazienti nefrosici: Ridotto legame proteico, aumento frazione libera.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

Specie	Via	DL50 (mg/kg)	Sintomi tossici
Topo	Orale	Amiloride: 36; HCTZ: > 1000	Atassia, letargia, convulsioni, dispnea
Ratto	Orale	Amiloride: 49; HCTZ: 590-830	Iperkaliemia, disidratazione, necrosi tubulare renale
Cane	Orale	Amiloride: > 100	Vomito, tremori, collasso cardiovascolare

Tossicità subcronica e cronica

Ratto (13 settimane): Dosi fino a 10 mg/kg/die di amiloride + 100 mg/kg HCTZ. Effetti: iperkaliemia, iperazotemia, iperplasia delle zone glomerulosa e reticolare della corteccia surrenale, iperplasia tubulare renale, calcolosi renale (da HCTZ).

Cane (52 settimane): Dosi fino a 2 mg/kg amiloride + 20 mg/kg HCTZ. Effetti: aumento peso surreni, alterazioni elettrolitiche reversibili, pancreatite lieve.

Carcinogenicità

Studi a lungo termine (2 anni) nel ratto e topo non hanno evidenziato potenziale carcinogenico per l’amiloride fino a dosi di 10 mg/kg/die (5 volte la dose massima umana espressa in mg/m²).

Per l’idroclorotiazide, studi nel topo femmina hanno mostratolieve aumento incidenza epatocellulari adenomi a dosi elevate (600 mg/kg/die), probabilmente legato a effetti ormonali (iperplasia centrilobulare). Nessuna evidenza carcinogenicità nel ratto.

La combinazione non è stata testata specificamente per carcinogenicità, ma dati su singoli componenti non suggeriscono rischio oncogeno.

Mutagenicità

Amiloride: test di Ames, micronucleo in vivo, aberrazioni cromosomiche in vitro negativi. HCTZ: test di Ames negativo, ma alcuni studi suggeriscono potenziale clastogeno a concentrazioni citotossiche (riproducibilità discussa). Nessuna evidenza mutagenicità in vivo per la combinazione.

Tossicità sulla riproduzione

Fertilità: Nessun effetto sulla fertilità nel ratto a dosi fino a 10 mg/kg amiloride + 100 mg/kg HCTZ.

Embriotossicità:

• Ratto: a dosi ≥ 5 mg/kg amiloride + 50 mg/kg HCTZ: aumento resorzioni, ritardo ossificazione, riduzione peso fetale. Malformazioni scheletriche aumentate (dose dipendenti).
• Coniglio: a dosi maternamente tossiche: aborti, ritardo sviluppo fetale.

Teratogenicità: Amiloride: studi non hanno evidenziato effetti teratogeni specifici oltre alla tossicità generale. HCTZ: possibile associazione con difetti del tubo neurale a dosi elevate in alcuni studi animali (dati controversi).

Perinatale/postnatale: Riduzione sopravvivenza neonatale nel ratto a dosi elevate per disidratazione e alterazioni elettrolitiche maternali.

Tossicità specifica per organo bersaglio

• Reni: Iperplasia tubulare, ipertrofia juxtaglomerulare (feedback ridotto trasporto tubulare), nefrocalcinosi da HCTZ.
• Surreni: Iperplasia zona glomerulosa (compensazione ridotta secrezione aldosterone).
• Pancreas: pancreatite lieve nel cane (meccanismo sconosciuto).
• Sistema riproduttivo: Studi su ratto hanno mostrato riduzione peso testicoli e prostata a dosi elevate, reversibile.

6. Dati farmaceutici

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipiente	Funzione	Quantità per compressa
Lattosio monoidrato	Caricante, diluente	q.s. a peso compressa
Amido di mais (mais)	Disgregante	Appropriate quantità
Povidone K30	Legante	Appropriate quantità
Magnesio stearato	Lubrificante antiaderente	Appropriate quantità
Talco	Glidante	Appropriate quantità

Contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

6.2 Incompatibilità

Non sono state stabilite specifiche incompatibilità durante la formulazione. Non miscelare con soluzioni alcaline (rischio precipitazione amiloride). L’idroclorotiazide è instabile in soluzione fortemente alcalina.

6.3 Periodo di validità

3 anni dalla data di fabbricazione per confezionamento integro.

Dopo prima apertura del contenitore: utilizzare entro 6 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dall’umidità. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 30, 50 o 100 compresse in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a vite in polipropilene con sigillo di sicurezza per bambini e essiccatore.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione speciale richiesta per la manipolazione da parte del paziente. Il personale sanitario deve maneggiare il prodotto seguendo le norme GMP per farmaci solidi orali.

Smaltimento: non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Organon Italia S.r.l.
Via Vittor Pisani, 26
20124 Milano
Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 00000000 (esempio – il numero reale varia per paese)
028697015 – Moduretic 5 mg/50 mg compresse

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: [data storica]
Data dell’ultimo rinnovo: [data rinnovo]

10. Data della revisione del testo

Ultimo aggiornamento: Novembre 2023

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Informazioni dettagliate riservate ai professionisti sanitari

Monitoraggio terapeutico raccomandato

1. Prima di iniziare la terapia: ECG, elettroliti sierici completi (Na, K, Cl, Mg, Ca), funzionalità renale (creatinina, clearance, azoto ureico), acido urico, glicemia a digiuno, profilo lipidico, esame urine completo.
2. Prima settimane: Controlli settimanali di potassio e sodio sierico fino a stabilizzazione dei valori.
3. Terapia di mantenimento: Controlli mensili per i primi 6 mesi, poi ogni 3-6 mesi se stabili.
4. Situazioni che richiedono controlli immediati: Vomito prolungato, diarrea, febbre, confusione mentale, aritmie palpate, crampi muscolari severi.

Interazioni specifiche di interesse clinico

Attenzione particolare con ACE-inibitori/ARB: la triade di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e ipotensione è più frequente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale pre-esistente o stenosi arteriosa renale. Iniziare sempre con dosi basse e monitorare dopo 1-2 settimane dall’inizio della terapia combinata.

Gestione degli effetti indesiderati elettrolitici

Iperkaliemia lieve (5,5-6,0 mmol/L)

Ridurre dose a 1/2 compressa al giorno o a giorni alterni. Consigliare riduzione assunzione alimenti ricchi di potassio. Controllare dopo 3-5 giorni.

Iperkaliemia moderata (6,0-6,5 mmol/L)

Sospendere temporaneamente il farmaco. Somministrare resine scambiatrici (polistirene solfonato 15-30 g/die). Correggere eventuale acidosi. Riprendere a dose ridotta solo dopo normalizzazione.

Iponatriemia (< 130 mmol/L)

Valutare restrizione idrica se diluzionale. Se depletiva, reintegrare sodio lentamente (max 0,5 mmol/L/ora). Sospendere diuretico se < 125 mmol/L o sintomatica.

Ipomagnesemia (< 0,7 mmol/L)

Integrare magnesio orale (magnesio ossido 400-800 mg/die) prima di correggere ipokaliemia refrattaria (ipomagnesemia impedisce correzione potassio).

Popolazioni speciali – Considerazioni avanzate

Informazioni sulla compatibilità galenica

La compressa non deve essere divisé (non segnata per divisione). In pazienti che richiedono titolazione graduale, è preferibile alternare giorni di terapia (1 giorno sì/1 no) piuttosto che spezzare la compressa, per garantire il rapporto fisso 1:10 tra amiloride e idroclorotiazide che caratterizza la formulazione.

Riferimenti: Documento tecnico AIFA, RCP EMA, Summary of Product Characteristics (SPC) versione 4.2, Linee guida ESC/ESH 2023, KDIGO 2022.