Metformina – Foglio Illustrativo Completo

1. Denominazione del medicinale

Metformina (come cloridrato di metformina)

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene cloridrato di metformina equivalente a:

Forma farmaceutica	Principio attivo	Quantità per unità
Compresse rivestite con film	Metformina cloridrato	500 mg
Compresse rivestite con film	Metformina cloridrato	850 mg
Compresse rivestite con film	Metformina cloridrato	1000 mg
Compresse a rilascio modificato	Metformina cloridrato	500 mg
Compresse a rilascio modificato	Metformina cloridrato	750 mg
Compresse a rilascio modificato	Metformina cloridrato	1000 mg
Granulato per sospensione orale	Metformina cloridrato	500 mg/bustina
Granulato per sospensione orale	Metformina cloridrato	1000 mg/bustina

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, compresse a rilascio modificato, granulato per sospensione orale.

4. Dati clinici

4.1 Indicazioni terapeutiche

La metformina è indicata nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il controllo metabolico non può essere ottenuto solo mediante dieta, esercizio fisico e perdita di peso.

Nell’adulto:

• Monoterapia o terapia combinata con altri antidiabetici orali
• Terapia combinata con insulina per migliorare il controllo glicemico

Nei bambini dai 10 anni di età e negli adolescenti:

• Monoterapia o terapia combinata con insulina, come coadiuvante alla dieta e all’esercizio fisico

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose deve essere individualizzata in base alla risposta glicemica del paziente. La dose massima giornaliera raccomandata è di 3000 mg.

Categoria di pazienti	Dose iniziale	Dose di mantenimento	Dose massima
Adulti (compresse immediate)	500 mg 2-3 volte al giorno o 850 mg 2 volte al giorno	1500-2000 mg/die suddivise in 2-3 dosi	3000 mg/die
Adulti (compresse a rilascio modificato)	500 mg 1 volta al giorno con la cena	1500-2000 mg/die (eventualmente suddivise)	2000 mg/die
Bambini 10-16 anni	500 mg 2 volte al giorno	2000 mg/die suddivise in 2-3 dosi	2000 mg/die
Anziani (>65 anni)	500 mg 1 volta al giorno	Titrazione lenta secondo tollerabilità	1000 mg/die (monitoraggio renale)

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte durante o dopo i pasti per ridurre i disturbi gastrointestinali. Le compresse devono essere deglutite intere con abbondante acqua.

Il granulato per sospensione orale deve essere disciolto in un bicchiere d’acqua (circa 150 ml) e assunto immediatamente prima o durante il pasto.

Pazienti con insufficienza renale

Clearance della creatinina >60 ml/min:

Nessuna controindicazione, dosaggio standard

Clearance della creatinina 45-59 ml/min:

Non superare 1000 mg/die; monitoraggio frequente della funzionalità renale

Clearance della creatinina 30-44 ml/min:

Controindicato (rischio elevato di acidosi lattica)

Clearance della creatinina <30 ml/min:

Assolutamente controindicato

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Acidosi lattica diabetica, chetoacidosi diabetica o precoma diabetico
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <45 ml/min)
• Malattie acute con potenziale alterazione della funzionalità renale:
  • Deidratazione
  • Shock grave
  • Sepsi
• Insufficienza epatica acuta o cronica
• Malattie cardiovascolari acute recenti:
  • Infarto miocardico
  • Scompenso cardiaco instabile o scompensato
  • Insufficienza respiratoria grave
  • Shock cardiogeno
• Grave infezione acuta
• Interventi chirurgici maggiori (sospendere 48 ore prima)
• Uso di iodati di contrasto (sospendere 48 ore prima e dopo)
• Alcolismo cronico acuto, intossicazione acuta da alcol
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

AVVERTENZA FONDAMENTALE: RISCHIO DI ACIDOSI LATTICA

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (mortalità >50%) che può verificarsi per accumulo di metformina. Si manifesta con acidemia (pH ematico <7.35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato (>5 mmol/l) e sintomi clinici come malessere generalizzato, mialgie, dispnea, sonnolenza crescente, dolore addominale non specifico. Richiede immediata ospedalizzazione e sospensione del farmaco.

Fattori di rischio per acidosi lattica includono:

1. Funzionalità renale compromessa
2. Età avanzata (>80 anni)
3. Uso concomitante di farmaci che possono compromettere la funzione renale:
   • Diuretici dell’ansa e tiazidici
   • Antinfiammatori non steroidei (FANS)
   • Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
   • Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II
4. Stati di ipossia tissutale
5. Eccesso di alcol etilico
6. Digiuno prolungato

Monitoraggio raccomandato:

• Funzionalità renale: almeno una volta all’anno (ogni 3-6 mesi se GFR 45-60 ml/min o età >75 anni)
• Funzione epatica: prima dell’inizio terapia e periodicamente
• Vitamina B12: ogni 2-3 anni (rischio di malassorbimento)
• Glicemia: frequentemente durante titrazione dose

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaco/Classe	Meccanismo	Effetto/Accorgimento
Diuretici	Riduzione della volemia, riduzione filtrazione glomerulare	Aumento rischio acidosi lattica; monitorare funzione renale
Corticosteroidi (sistemici)	Iperglicemia	Controllo glicemico; possibile necessità di aumento dose metformina
Beta-2 agonisti	Iperglicemia	Monitoraggio glicemia; terapia sintomatica
ACE-inibitori	Riduzione clearance metformina, miglioramento sensibilità insulina	Possibile ipoglicemia; monitoraggio glicemico stretto
Alcol	Aumento rischio acidosi lattica, inibizione gluconeogenesi epatica	Evitare o limitare consumo; interrompere in caso di intossicazione acuta
Iodati di contrasto	Nefropatia da contrasto, riduzione escrezione renale	Sospendere metformina 48h prima e dopo; riprendere solo se funzione renale stabile
Cimetidina	Competizione per secrezione tubulare renale	Aumento concentrazione plasmatica metformina; evitare o ridurre dose
Vancomicina	Nefrotossicità	Monitoraggio funzione renale
Inibitori delle topoisomerasi (topotecan)	Interazione farmacocinetica	Possibile aumento concentrazione metformina

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla riproduzione. I dati clinici disponibili sono insufficienti per determinare il rischio di malformazioni fetale o tossicità neonatale.

La metformina non deve essere utilizzata durante la gravidanza. In caso di gravidanza programmata o diagnosticata, il trattamento con metformina deve essere interrotto e si deve iniziare insulina.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno in quantità pari al 0,5-1,7% della dose materna ponderale. Non sono stati riportati effetti avversi nei neonati, tuttavia, considerando il potenziale rischio di ipoglicemia nel lattante, la metformina è controindicata durante l’allattamento.

Fertilità

La metformina non influenza la fertilità maschile o femminile. Nei pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), può ripristinare l’ovulazione e aumentare il rischio di gravidanza non pianificata.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina da sola non provoca ipoglicemia e pertanto non ha effetti diretti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Tuttavia, quando usata in combinazione con sulfaniluree, insulina o repaglinide, può verificarsi ipoglicemia. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari, specialmente se non mangiano regolarmente o se combinano la metformina con altri ipoglicemizzanti.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza della metformina è stata valutata in numerosi studi clinici e post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per frequenza secondo la seguente convenzione:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1000, <1/100)
• Rara (≥1/10000, <1/1000)
• Molto rara (<1/10000)
• Non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema metabolismo e della nutrizione	Molto rara	Acidosi lattica
	Molto comune	Anoressia, diminuzione dell’appetito
	Comune	Ipoglicemia (in monoterapia rara, più frequente in associazione con altri ipoglicemizzanti)
	Molto rara	Deficit di vitamina B12 (malassorbimento)
Patologie del sistema gastrointestinale	Molto comune	Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, distensione addominale
	Comune	Alterazione del gusto (sapore metallico in bocca), costipazione
	Molto rara	Epatite (risolta dopo sospensione), pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto rara	Eritema, prurito, orticaria, angioedema
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto rara	Trombocitopenia, anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea, astenia
Patologie renali e urinarie	Non comune	Disturbi del gusto, disfunzione renale acuta
Esami di laboratorio	Molto rara	Transaminasi aumentate

Descrizione di reazioni avverse selezionate:

Disturbi gastrointestinali:

Sono i più frequenti all’inizio della terapia e tendono a risolversi spontaneamente nel tempo. Possono essere minimizzati assumendo la metformina durante i pasti e iniziando con basse dosi con successiva titrazione lenta.

Acidosi lattica:

Vedere sezione 4.4. Richiede sospensione immediata del farmaco e terapia sintomatica in ospedale.

Deficit di vitamina B12:

Dopo trattamento prolungato (>4 anni) può verificarsi riduzione dell’assorbimento di vitamina B12 con conseguente anemia megaloblastica. Raccomandato controllo periodico dei livelli di vitamina B12.

Epatotossicità:

Casi isolati di aumento transaminasico e di epatite colestatica, reversibili alla sospensione.

4.9 Sovradosaggio

Non è stata definita la dose letale di metformina. L’acidosi lattica rappresenta la complicanza più grave del sovradosaggio.

Sintomi di sovradosaggio:

• Acidosi lattica (vedere sezione 4.4)
• Ipoglicemia (se associata ad altri ipoglicemizzanti o alcol)
• Sintomi gastrointestinali severi (nausea, vomito, diarrea)
• Mialgie, debolezza muscolare

Trattamento:

1. Sospensione immediata del farmaco
2. Trattamento sintomatico generale in ambiente ospedaliero
3. Emodialisi: rimuove efficacemente la metformina dal circolo (clearance fino a 170 ml/min) e corregge l’acidosi lattica
4. Monitoraggio elettrolitico e acido-base
5. Supporto cardiocircolatorio e respiratorio se necessario

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Biguanidi, codice ATC: A10BA02.

Meccanismo d’azione:

La metformina è una biguanide con azione antidiabetica. Riduce la glicemia plasmatica basale e postprandiale migliorando la sensibilità periferica all’insulina, senza stimolare la secrezione pancreatica di insulina (non causa ipoglicemia in monoterapia).

Effetti principali:

• Aumento della captazione glucidica: potenzia l’assorbimento e l’utilizzazione del glucosio da parte del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo, aumentando la sensibilità all’insulina e la formazione di recettori insulinici post-recettoriali
• Inibizione della gluconeogenesi epatica: riduce la produzione endogena di glucosio da parte del fegato
• Ritardo dell’assorbimento intestinale del glucosio: riduce il picco glicemico postprandiale
• Miglioramento del profilo lipidico: riduzione dei livelli di trigliceridi, colesterolo totale e LDL, con possibile aumento dell’HDL
• Effetto sulla peso corporeo: neutrale o favorevole (riduzione modesta del peso o mantenimento)
• Effetto cardiovascolare: possibile effetto protettivo vascolare indipendente dal controllo glicemico (effetto UKPDS)

Effetti farmacodinamici:

Dopo somministrazione orale, la metformina inizia a ridurre la glicemia entro 2 ore. L’effetto massimo si ottiene dopo circa 2 settimane di terapia continuativa. Non altera la secrezione di insulina pancreatica e non causa ipoglicemia nei pazienti diabetici o normoglicemici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

td>Legame proteico plasmatico

Parametro	Valore/Dato
Assorbimento	Basso e incompleto; biodisponibilità assoluta 50-60%
Cmax (dose 500 mg)	1,5-2,0 μg/ml (tempo 2,5 ore)
Cmax (dose 1000 mg)	2,5-3,0 μg/ml
Trascurabile (<5%)
Distribuzione	Volume di distribuzione 654±358 L; penetra nei globuli rossi
Metabolismo	Non metabolizzata (nessun metabolita identificato)
Emivita plasmatica	2-5 ore (6-17 ore negli eritrociti)
Eliminazione	Renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
Clearance renale	3,5 volte la clearance della creatinina
Eliminazione fecale	20-30% della dose assorbita
Accumulo	Nessun accumulo a dosi terapeutiche

Caratteristiche specifiche:

Formulazione a rilascio modificato:

Presenta un profilo di assorbimento più prolungato con Cmax inferiore del 20% rispetto alla formulazione immediata, permettendo una singola somministrazione giornaliera.

Pazienti anziani:

Diminuzione della clearance renale correlata all’età richiede dosaggi ridotti e monitoraggio frequente.

Insufficienza renale:

Accumulo di metformina proporzionale alla riduzione del GFR.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi convenzionali di tossicità acuta e cronica, genotossicità, carcinogenicità e tossicità sulla riproduzione non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo.

La metformina non è mutagena nei test di Ames, non induce aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule dell’ovario di criceto cinese, e non è clastogena in vivo nel micronucleo test sul midollo osseo di ratto.

Studi di carcinogenicità su ratti e topi per 104 settimane non hanno evidenziato aumento dell’incidenza di tumori attribuibili al farmaco.

Studi sulla fertilità in ratti non hanno mostrato effetti sulla capacità riproduttiva.

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6. Dati farmaceutici

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film 500 mg, 850 mg, 1000 mg:

• Nucleo: povidone K30, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A)
• Rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco
• Coloranti (per 850 mg e 1000 mg): ossido di ferro giallo (E172)

Compresse a rilascio modificato:

• Xantano gomma, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172) o giallo (E172)

Granulato per sospensione orale:

Saccarosio, gomma xantana, aroma limone, aroma arancia, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

Compresse rivestite con film: 3 anni

Compresse a rilascio modificato: 2 anni

Granulato per sospensione orale: 2 anni

Dopo ricostituzione della sospensione: 7 giorni a temperatura non superiore a 25°C

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal calore e dall’umidità.

Granulato: conservare le bustine non aperte al riparo dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse: blister in PVC/PVDC alluminio, contenenti 30, 60, 100 o 500 compresse.

Granulato: bustine in carta/PE/alluminio, confezioni da 30, 60 o 100 bustine.

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione speciale. I medicinali non devono essere gettati nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati per ridurre l’impatto ambientale.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l.
Via degli Artigiani, 7
20020 Arese (MI)
Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 028562016 (500 mg compresse rivestite)
AIC 028562028 (850 mg compresse rivestite)
AIC 028562041 (1000 mg compresse rivestite)
AIC 039157012 (500 mg compresse a rilascio modificato)
AIC 039157024 (750 mg compresse a rilascio modificato)
AIC 039157036 (1000 mg compresse a rilascio modificato)

9. Data della prima autorizzazione all’immissione in commercio/Rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 15 maggio 1995
Ultimo rinnovo: 15 maggio 2010

10. Data di revisione del testo

Marzo 2024

Informazioni dettagliate per il personale sanitario

La metformina deve essere prescritta seguendo protocolli clinici specifici. È fondamentale valutare la funzionalità renale (formula CKD-EPI o MDRD) prima di iniziare il trattamento e almeno annualmente durante la terapia. In pazienti con funzione renale compromessa o età avanzata, il monitoraggio deve essere più frequente (ogni 3-6 mesi).

Prima di prescrivere esami radiologici con mezzi di contrasto iodati, verificare la funzionalità renale e sospendere la metformina 48 ore prima dell’esame. La terapia può essere ripresa 48 ore dopo, solo se la funzione renale risulta stabile e la clearance della creatinina è >45 ml/min.

Interruzione temporanea: in caso di interventi chirurgici, infezioni gravi, trauma, scompenso cardiaco acuto, o condizioni che comportano ipossia tissutale, sospendere la metformina e controllare la glicemia con insulina se necessario.

Consigli per i pazienti

1. Assumere sempre la metformina con i pasti o subito dopo per ridurre nausea e disturbi di stomaco
2. Non saltare pasti regolari quando si assume metformina in combinazione con altri farmaci per il diabete
3. Limitare il consumo di alcolici (massimo 1-2 bicchieri di vino per i maschi, 1 per le femmine)
4. Portare sempre con sé una fonte di zucchero rapido (caramelle, succo di frutta) in caso di ipoglicemia se in trattamento combinato
5. Controllare periodicamente la glicemia come indicato dal medico
6. Non interrompere il trattamento bruscamente senza consultare il medico
7. Informare il medico immediatamente in caso di malessere generale, dolore muscolare, difficoltà respiratoria o sonnolenza eccessiva
8. Mantenere una dieta equilibrata e l’attività fisica regolare come parte integrante del trattamento