Crestor (Rosuvastatina) – Foglio Illustrativo Dettagliato

1. Identificazione del Medicinale

Nome del medicinale: Crestor

Principio attivo: Rosuvastatina (come rosuvastatina calcio)

Forma farmaceutica: Compresse rivestite con film

Confezioni disponibili: Compresse da 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg di rosuvastatina

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa contiene:

• Crestor 5 mg: Rosuvastatina calcio equivalente a 5 mg di rosuvastatina
• Crestor 10 mg: Rosuvastatina calcio equivalente a 10 mg di rosuvastatina
• Crestor 20 mg: Rosuvastatina calcio equivalente a 20 mg di rosuvastatina
• Crestor 40 mg: Rosuvastatina calcio equivalente a 40 mg di rosuvastatina

Eccipienti: Nucleo della compressa – lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, calcio fosfato idrato, crospovidone, magnesio stearato. Rivestimento – ipromellosa, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), diossido di titanio (E171), polisorbato 80, cera carnauba.

3. Indicazioni Terapeutiche

Crestor è indicato negli adulti per:

• Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson), come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri interventi non farmacologici (esercizio fisico, perdita di peso) risulta inadeguata
• Riduzione del colesterolo LDL totale, ApoB e dei trigliceridi, nonché aumento del colesterolo HDL
• Trattamento dell’ipercolesterolemia omozigote familiare
• Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, senza evidenza di malattia cardiovascolare clinicamente evidente
• Riduzione del rischio di ictus e infarto miocardico

Pediatria: Crestor è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni affetti da ipercolesterolemia omozigote familiare, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipidemizzanti (es. LDL-afresi), o in caso di insufficiente efficacia di tali trattamenti.

4. Posologia e Modo di Somministrazione

4.1 Dosaggio Raccomandato

Condizione del Paziente	Dosaggio Iniziale	Dosaggio Massimo
Pazienti adulti con ipercolesterolemia standard	5-10 mg una volta al giorno	20-40 mg
Pazienti che richiedono riduzione LDL >45%	20 mg una volta al giorno	40 mg (solo con monitoraggio speciale)
Pazienti con ipercolesterolemia omozigote familiare	20 mg una volta al giorno	40 mg
Pediatria (6-17 anni) – Omozigote familiare	20 mg una volta al giorno	20 mg
Pazienti con insufficienza renale lieve-moderata	Nessun aggiustamento necessario	40 mg controindicato se CrCl <30 ml/min
Pazienti di origine asiatica	5 mg iniziale (non superare 20 mg)	20 mg
Pazienti con predisposizione a miopatie	5 mg iniziale	20 mg

4.2 Considerazioni Speciali sulla Posologia

La dose di 40 mg è riservata esclusivamente ai pazienti con ipercolesterolemia severa ed elevato rischio cardiovascolare, che non raggiungono i target lipidemici con la dose di 20 mg, e devono essere sottoposti a monitoraggio regolare. Questa dose deve essere prescritta solo da specialisti nella cura delle dislipidemie.

4.3 Modalità di Somministrazione

Crestor può essere assunto a qualsiasi ora della giornata, con o senza cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Non sono necessari aggiustamenti orari in base all’orario dei pasti.

5. Controindicazioni

L’uso di Crestor è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità al principio attivo (rosuvastatina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati
• Malattie epatiche attive, inclusa insufficienza epatica, epatite in fase attiva e aumento persistente e inspiegato delle transaminasi sieriche
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione Gravidanza e Allattamento)
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)
• Miopatia pre-esistente
• Terapia concomitante con ciclosporina
• Terapia concomitante con gemfibrozil o altri fibrati (se non specificamente indicato e controllato)
• Preparati contenenti principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di rosuvastatina (es. inibitori delle proteasi dell’HIV come atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, o simeprevir)
• Età pediatrica inferiore ai 6 anni (sicurezza ed efficacia non stabilite)

6. Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

6.1 Effetti Muscolari

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, possono causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare accompagnati da aumento dei livelli sierici di creatinchinasi (CK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia, se non trattata, può progredire a rabdomiolisi con possibile insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria.

Fattori di rischio per miopatia:

Età avanzata (>70 anni)

Funzione renale ridotta dovuta all’invecchiamento

Insufficienza renale pre-esistente

Impedisce l’eliminazione del farmaco

Ipotiroidismo non controllato

Predisposizione a disturbi muscolari

Abuso di alcol

Aumenta il carico epatico e muscolare

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Predisposizione genetica

Esito negativo precedente con altre statine o fibrati

Ipersensibilità incrociata

6.2 Monitoraggio del Funzionamento Epatico

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o con storia di malattia epatica. È raccomandato eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e successivamente quando clinicamente indicato. Il trattamento deve essere interrotto se si manifestano segni di danno epatico.

6.3 Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe, aumentano il rischio di diabete mellito in pazienti predisposti (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², trigliceridi elevati, storia di ipertensione). Il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato attentamente in questi pazienti. Il monitoraggio glicemico periodico è raccomandato nei pazienti a rischio.

6.4 Proteinuria

È stato riportato un aumento transitorio della proteinuria (con o senza ematuria microscopica) in pazienti trattati con Crestor alla dose di 40 mg. Questo effetto è stato osservato anche con altre statine ed è generalmente asintomatico. La proteinuria non indica danno renale acuto o progressivo. Si raccomanda tuttavia il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti sottoposti a dosaggi elevati.

7. Interazioni

7.1 Interazioni Farmacocinetiche

Rosuvastatina è substrato di vari enzimi trasportatori, inclusi OATP1B1 e BCRP. La modificazione dell’attività di questi trasportatori può alterare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina, aumentando il rischio di miopatia.

Medicinale Interagente	Effetto su Rosuvastatina	Raccomandazione
Ciclosporina	Aumento AUC 7-11 volte	Controindicato
Gemfibrozil	Aumento concentrazione 2-3 volte	Controindicato
Altri fibrati (fenofibrato, bezafibrato)	Aumento moderato	Usare con cautela, dose massima 10 mg
Ezetimibe	Aumento modesto (1,2 volte)	Non necessario aggiustamento, monitorare miopatia
Inibitori proteasi HIV (atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir)	Aumento 3-7 volte	Controindicato (40 mg); per altre dosi aggiustare
Simeprevir	Aumento 3-7 volte	Non superare 10 mg
Eltrombopag	Aumento 1,6-2,7 volte	Non superare 10 mg
Fusidato di sodio (sistemico)	Aumento rischio miopatia	Sospendere temporaneamente Crestor
Antiacidi contenenti alluminio/magnesio	Riduzione assorbimento 50%	Prendere Crestor 2 ore dopo l’antiacido
Eritromicina	Aumento 20-30%	Non superare 20 mg
Fluconazolo	Aumento moderato	Precauzione con dosi elevate
Coumarinici (warfarin)	Prolungamento INR iniziale	Monitorare INR frequentemente
Vitamina K antagonisti	Potenziale aumento anticoagulazione	Monitoraggio stretto

7.2 Interazioni Farmacodinamiche

L’uso concomitante di Crestor con altri medicinali che possono indurre miopatia (come colchicina, acido fusidico) richiede cautela particolare. Il trattamento concomitante con niacina in dosi lipid-modificanti (≥1 g/die) aumenta il rischio di miopatia.

8. Gravidanza e Allattamento

8.1 Gravidanza

La sicurezza di Crestor durante la gravidanza non è stata stabilita. I dati controllati sull’esposizione umana sono limitati. Studi negli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Le statine diminuiscono la sintesi di colesterolo e potenzialmente di altri sottoprodotti della via del mevalonato, essenziali per lo sviluppo fetale. Pertanto, Crestor è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi adeguati.

Avvertenza importante: Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Crestor. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il farmaco deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve essere informato dei potenziali rischi per il feto.

8.2 Allattamento

È sconosciuto se la rosuvastatina viene escreta nel latte umano. Tuttavia, studi negli animali dimostrano escrezione nel latte. Poiché esiste il rischio di effetti avversi seri per il lattante, Crestor è controindicato durante l’allattamento.

8.3 Fertilità

Studi negli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati specifici sull’uomo, ma non sono segnalati effetti sulla fertilità nei dati post-marketing.

9. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Studi sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari non sono stati condotti. Tuttavia, considerando gli effetti indesiderati riportati (come vertigini, astenia), i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari, fino a quando non è nota la loro risposta individuale al medicinale.

10. Effetti Indesiderati

10.1 Riassunto del Profilo di Sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati con Crestor sono generalmente lievi e transitori. La frequenza degli effetti aumenta con l’aumentare della dose. La dose di 40 mg è associata a maggiore incidenza di effetti avversi rispetto alle dosi inferiori.

10.2 Tabella degli Effetti Indesiderati

Classe di Frequenza	Effetti Indesiderati
Molto comuni (≥1/10)	Dolore mioide (miopatia), cefalea, nausea, astenia
Comuni (≥1/100 a <1/10)	Vertigini, costipazione, dolore addominale, pancreatite, diabete mellito (esordio), proteinuria, aumento AST/ALT, mialgia, debolezza muscolare, dolore toracico, edema periferico
Non comuni (≥1/1000 a <1/100)	Urticaria, prurito, eruzioni cutanee, angioedema, anafilassi, dispepsia, diarrea, gastrite, aumento fosfatasi alcalina, aumento bilirubina, aumento CK >5x LSN, miosite, artrite, dolore alle estremità
Rari (≥1/10000 a <1/1000)	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi), depressione, ittero, epatite, aumento transaminasi >3x LSN, rabdomiolisi, necrosi epatica, reazioni di fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson
Molto rari (<1/10000)	Necrolisi epidermica tossica, miopatia immuno-mediata (MIM), perdita di memoria, neuropatia periferica
Non nota (frequenza non determinabile)	Pneumonite interstiziale, ginecomastia, disturbi della funzione tiroidea

10.3 Descrizione Dettagliata di Specifici Effetti Indesiderati

Disturbi Muscoloscheletrici e del Tessuto Connettivo

La rabdomiolisi è stata riportata raramente. Presenta con dolore muscolare acuto, debolezza severa, e scurescimento delle urine (mioglobinuria). Richiede immediata sospensione del trattamento e terapia medica urgente per prevenire insufficienza renale acuta.

Disturbi Epatobiliari

Aumenti dose-dipendenti delle transaminasi sieriche (>3x LSN) sono stati osservati nel 1% dei pazienti trattati con 10 mg e nel 2% con 20 mg. Con la dose di 40 mg, l’incidenza aumenta al 4-5%. Questi aumenti sono solitamente asintomatici e reversibili alla sospensione.

Disturbi del Metabolismo e della Nutrizione

Effetti sui parametri glicemici: aumenti della glicemia a digiuno e HbA1c sono stati osservati. Il rischio relativo di diabete è circa 9-12% superiore rispetto al placebo su base annua.

11. Sovradosaggio

Non sono disponibili specifici trattamenti di emergenza per il sovradosaggio da Crestor. In caso di ingestione accidentale di dosi eccessive, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. È necessario monitorare le funzioni epatica e renale, nonché i livelli di CK. L’emodialisi è improbabile che abbia efficacia significativa data l’elevata affinità proteica della rosuvastatina (>88%).

12. Proprietà Farmacodinamiche

12.1 Meccanismo d’Azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, enzima che catalizza la conversione della HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Rosuvastatina aggiunge principalmente sul fegato (sito di sintesi del colesterolo e di clearance LDL), aumentando il numero di recettori LDL epatici sulla superficie delle cellule, facilitando l’assorbimento e catabolismo del colesterero LDL. Rosuvastatina riduce la produzione epatica di VLDL, riducendo il numero totale di particelle VLDL e LDL.

12.2 Effetti Farmacodinamici

Dosi da 5 mg a 40 mg riducono significativamente:

• Colesterolo totale: 33-46%
• Colesterolo LDL: 45-63%
• Apolipoproteina B: 35-49%
• Trigliceridi: 10-35%

E aumentano:

• Colesterolo HDL: 8-14%
• Apolipoproteina A-I: 4-10%

12.3 Sicurezza Cardiovascolare

Studi clinici (es. JUPITER) hanno dimostrato che Crestor 20 mg riduce significativamente il rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione arteriosa) del 44% nei pazienti senza precedenti eventi cardiovascolari ma con PCR elevata e colesterolo normale-lievemente elevato.

13. Proprietà Farmacocinetiche

13.1 Assorbimento

Biodisponibilità assoluta: circa 20%. Cmax raggiunta in 3-5 ore. L’assorbimento aumenta del 20% quando somministrato 3,5 ore dopo pasto ricco di grassi. L’assorbimento non è influenzato dall’ora del giorno.

13.2 Distribuzione

Volume di distribuzione: circa 134 litri. Legame proteico plasmatico: circa 88%, principalmente all’albumina. Non penetra significativamente attraverso la barriera emato-encefalica.

13.3 Biotrasformazione

Minimale metabolismo epatico (circa 10%). Non substrato significativo del CYP3A4 (a differenza di atorvastatina e simvastatina). Principalmente substrato di CYP2C9. Metaboliti N-desmetil e lattone con <1% dell'attività farmacologica della molecola madre.

13.4 Eliminazione

Emivita plasmatica: 19 ore (permette somministrazione una volta al giorno). Eliminazione fecale (90%) e renale (10%). Trasportata attivamente nel fegato tramite OATP1B1.

13.5 Popolazioni Speciali

Insufficienza renale

Aumento AUC del 3% (lieve), 63% (moderata), e 107% (severa) rispetto ai soggetti sani

Insufficienza epatica

Aumento esposizione nei pazienti con cirrosi Child-Pugh A e B (4 volte e 3,6 volte rispettivamente)

Età avanzata

Aumento AUC del 44% nei pazienti >70 anni

Genetica

Polimorfismi SLCO1B1 (OATP1B1) aumentano esposizione 2-7 volte

14. Dati Preclinici di Sicurezza

Studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta e cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla riproduzione non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo. Effetti osservati negli animali (cani) a dosi elevate includevano cristalluria (senza correlazione con calcoli renali o funzionalità alterata) e cataratta (probabilmente correlata a metabolismo del colesterolo nel cristallino). Non sono stati osservati effetti teratogeni, ma tossicità fetale (ritardo di ossificazione, mortalità) a dosi maternotossiche.

15. Elenco degli Eccipienti

Nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, fosfato tricalcico, crospovidone, magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa, ossido di ferro giallo (E172) – solo 5,10,20 mg; ossido di ferro rosso (E172) – solo 10, 20, 40 mg; diossido di titanio (E171), polisorbato 80, cera carnauba.

16. Incompatibilità

Non pertinente (forma farmaceutica monodose).

17. Periodo di Validità

3 anni dalla data di fabbricazione per le compresse in confezione originale. Dopo prima apertura del contenitore, utilizzare entro 6 mesi.

18. Precauzioni Particolari per la Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

19. Natura e Contenuto della Confezione

Confezioni in blister PVC/PVDC/Alluminio:

• 28 compresse rivestite con film (4 blister da 7 compresse)
• 30 compresse (3 blister da 10 compresse)
• 90 compresse (9 blister da 10 compresse – confezione ospedaliera)

Confezioni in flacone HDPE con tappo a prova di bambino:

• 30 compresse
• 100 compresse (uso ospedaliero)

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

20. Istruzioni per l’Uso e Manipolazione

Le compresse devono essere ingerite intere, non divise, masticate o schiacciate. In caso di difficoltà di deglutizione, consultare il medico per alternative terapeutiche appropriate.

21. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AstraZeneca S.p.A.

Via Ludovico di Breme 26

20156 Milano – Italia

22. Numero dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AIC 035841013 (5 mg – 28 compresse)

AIC 035841025 (10 mg – 28 compresse)

AIC 035841037 (20 mg – 28 compresse)

AIC 035841049 (40 mg – 28 compresse)

23. Data della Prima Autorizzazione/Rinnovo dell’Autorizzazione

Prima autorizzazione: 2003

Ultimo rinnovo: 2018

24. Revisione del Testo

Agosto 2023

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Informazioni Aggiuntive per il Paziente – Domande Frequenti

Perché devo continuare a prendere Crestor anche se il mio colesterolo è normale?

Crestor non solo abbassa il colesterolo, ma riduce l’infiammazione vascolare e stabilizza le placche aterosclerotiche esistenti. La sospensione improvvisa può determinare un ritorno rapido dei livelli lipidici baseline entro 2-4 settimane.

Posso bere alcolici durante il trattamento?

È consigliabile limitare il consumo di alcol poiché entrambi (alcol e Crestor) vengono metabolizzati dal fegato. L’abuso di alcol aumenta il rischio di danno epatico e di miopatia.

Cosa devo fare se dimentico una dose?

Prenda la dose dimenticata non appena se ne ricorda. Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, salti la dose dimenticata e riprenda il normale schema posologico. Non raddoppi la dose per compensare quella dimenticata.

Crestor interagisce con gli alimenti?

A differenza di alcune altre statine (es. simvastatina), Crestor non interagisce significativamente con il succo di pompelmo. Può essere assunto con o senza cibo, preferibilmente sempre alla stessa ora.

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica limitativa. Le informazioni contenute in questo foglio illustrativo non sostituiscono il parere medico. Per qualsiasi dubbo, contattare il medico curante o il farmacista.