COLCHICINA – Foglio Illustrativo Completo

1. Denominazione del Medicinale e Composizione Qualitativa/Quantitativa

Principio attivo: Colchicina (alcaloide estratto dal Colchicum autumnale).

Forme farmaceutiche disponibili:

• Compresse da 0,5 mg (500 microgrammi) o 1 mg di colchicina base
• Compresse rivestite da 0,6 mg (formulazione tipica anglosassone, equivalente approssimativo a 0,5 mg)
• Granuli per sospensione orale
• Soluzione iniettabile (uso ospedaliero raro e riservato)

Excipienti comuni: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, talco. Per l’elenco completo degli eccipienti consultare il rivestito della confezione.

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2. Meccanismo d’Azione e Proprietà Farmacodinamiche

La colchicina è un alcaloide con un indice terapeutico stretto (finestra tra dose efficace e dose tossica molto ristretta). Il suo meccanismo d’azione è multifattoriale ma principalmente correlato all’inibizione della polimerizzazione della tubulina in microtubuli.

Dettagli del meccanismo molecolare

La colchicina si lega alla subunità β della tubulina, formando un complesso tubulina-colchicina che impedisce la polimerizzazione. Questo blocco ha conseguenze cellulari multiple:

1. Inibizione dei neutrofili: Impedisce la migrazione dei neutrofili verso i siti di infiammazione uratica, blocca la formazione del pedicello (pseudopodi) necessario per la fagocitosi dei cristalli di urato.
2. Blocco del rilascio di citochine: Inibisce l’assemblaggio del complesso inflammasoma NLRP3, impedendo il rilascio di IL-1β e altri mediatori pro-infiammatori.
3. Effetti sulle cellule del connettivo: Riduce la produzione di matrice extracellulare e collagenasi.
4. Antimitotico: Blocca la mitosi in metafase (effetto tossico a dosi elevate).

La colchicina non è un antinfiammatorio classico (non inibisce la sintesi di prostaglandine come gli FANS) né un analgesico puro. Il suo effetto terapeutico nella gotta si manifesta tipicamente entro 12-24 ore, con risoluzione dell’attacco entro 48-72 ore.

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3. Indicazioni Terapeutiche

La colchicina è indicata nel trattamento delle seguenti condizioni patologiche:

Patologia	Utilizzo	Classe di raccomandazione
Gotta acuta	Trattamento delle crisi acute di artrite gottosa	Prima linea (alternativa o associazione agli FANS/corticosteroidi)
Gotta cronica	Profilassi delle ricadute durante l’avvio della terapia ipouricemizzante (allopurinolo, febuxostat)	Raccomandata per 3-6 mesi
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)	Trattamento cronico della FMF e profilassi delle amiloidosi secondarie	Trattamento di elezione
Pericardite	Pericardite acuta ricorrente, pericardite cronica costrittiva, sindrome post-pericardiotomia	Linea guida ESC 2015 (Classe IA)
Cardiopatia da deposito di amiloide AA	Riduzione dei depositi di amiloide	Uso speciale
Altre condizioni	Sclerodermia, cirrosi epatica (sperimentale), alcune vasculiti	Uso off-label controllato

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4. Posologia e Modalità di Somministrazione

La posologia deve essere rigorosamente personalizzata in base all’indicazione, all’età, alla funzionalità renale ed epatica, e alla concomitanza di farmaci inibitori del CYP3A4 o della P-glicoproteina (P-gp).

4.1 Trattamento dell’attacco acuto di gotta

Approccio standard (bassa dose vs alta dose – equivalentemente efficaci ma bassa dose meno tossica):

Schema	Dosaggio	Durata massima
Schema standard (bassa dose)	1,0 mg (2 compresse da 0,5 mg) subito, poi 0,5 mg dopo 1 ora. Oppure 0,5 mg 3 volte al giorno fino a risoluzione.	6 mg totali per un singolo attacco (non ripetere per almeno 3 giorni)
Schema alternativo (anziani/fragili)	0,5 mg 2-3 volte al giorno	Fino a completa risoluzione (max 10 giorni)
Profilassi durante trattamento uricostatico	0,5-1,0 mg al giorno per 3-6 mesi	6 mesi (valutare poi discontinuazione)

4.2 Febbre Mediterranea Familiare (FMF)

Dosaggio basato sull’età e sulla gravità dei sintomi:

• Bambini < 5 anni: 0,5-1,0 mg al giorno (diviso in 2 somministrazioni)
• Bambini 5-10 anni: 1,0-1,5 mg al giorno (fino a 2 mg se necessario)
• Bambini > 10 anni e adulti: 1,0-1,5 mg al giorno, fino a massimo 2-3 mg al giorno in casi gravi

La dose deve essere titolata fino a ottenere la scomparsa degli attacchi (remissione completa) o fino alla comparsa di effetti collaterali gastrointestinali lievi (diarrea), che rappresentano il “segno di fine scala” terapeutica.

4.3 Pericardite

Pericardite acuta

2,0-3,0 mg al giorno per 1-2 giorni, poi 1,0-1,5 mg al giorno per 7-10 giorni, successivamente tapering fino a 0,5 mg al giorno per 3-4 settimane.

Pericardite ricorrente

0,5-1,0 mg due volte al giorno per almeno 6 mesi (terapia di mantenimento)

4.4 Insufficienza renale ed epatica

La colchicina è metabolizzata epaticamente (CYP3A4) ed eliminata biliarmente/renale. Nelle disfunzioni organiche richiede aggiustamento:

Funzionalità	Agjustamento posologico
ClCr 50-80 ml/min	Nessun aggiustamento necessario
ClCr 35-49 ml/min	Riduzione del 50% della dose; monitoraggio stretto
ClCr 10-34 ml/min	Riduzione del 75% della dose; evitare schemi ripetuti per gotta
ClCr < 10 ml/min o dialisi	Evitare se possibile; se indispensabile: 0,5 mg 2-3 volte/settimana con monitoraggio ematologico
Insufficienza epatica grave (Child-Pugh C)	Riduzione del 50-75% della dose

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5. Controindicazioni

L’uso della colchicina è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità nota alla colchicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Gravidanza (specialmente nel primo trimestre) e allattamento (vedere sezione 10)
• Insufficienza renale ed epatica grave simultanee
• Malattie cardiache severe associate a mielosoppressione
• Pazienti sottoposti a trapianto d’organo che assumono ciclosporina (interazione grave)
• Concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o P-gp (vedere sezione interazioni):
  • Claritromicina, eritromicina, telitromicina
  • Verapamil, diltiazem
  • Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo
  • Proteasi antiretrovirali (ritonavir, atazanavir, darunavir, etc.)
  • Ciclosporina
  • Gemfibrozil (e associazioni statina-gemfibrozil)
• Sindromi da morte cardiaca improvvisa o aritmie ventricolari non controllate (raro, ma documentato)

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6. Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Uso

A causa del ristretto indice terapeutico, la colchicina richiede precauzioni estreme:

ATTENZIONE: La dose terapeutica è prossima alla dose tossica. Un sovradosaggio anche lieve (doppia dose accidentale) può essere fatale. La differenza tra dose efficace e dose letale può essere di soli 2-3 mg in soggetti sensibili.

6.1 Tossicità ematologica

A dosi elevate o in pazienti con ridotta clearance, può verificarsi mielosoppressione con leucopenia, agranulocitosi, piastrinopenia e anemia aplastica. Monitorare emocromo completo settimanalmente nelle terapie prolungate o ad alte dosi.

6.2 Tossicità muscolare

Rischio elevato di rabdomiolisi quando associata a:

• Statine (simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina), specialmente in dosi elevate
• Fibrati (gemfibrozil)
• Ciclosporina
• Inibitori del CYP3A4 (aumentano livelli di colchicina e statine)

Sospendere immediatamente in caso di dolore muscolare diffuso, debolezza o urine scure.

6.3 Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea e dolore addominale sono spesso segni precoci di intossicazione. La diarrea nella FMF indica spesso che si è raggiunta la dose massima tollerata. In trattamento acuto per gotta, la comparsa di diarrea richiede la sospensione del farmaco.

6.4 Interazioni farmacologiche critiche

La colchicina è substrato del CYP3A4 e della P-glicoproteina. Inibitori di questi sistemi aumentano drammaticamente i livelli plasmatici e il rischio di tossicità letale.

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7. Interazioni Farmacologiche

Le interazioni sono frequenti e potenzialmente pericolose. La tabella seguente riassume le interazioni principali:

Classe farmacologica	Esempi	Meccanismo	Conseguenza/Raccomandazione
Macrolidi	Claritromicina, eritromicina, azitromicina	Inibizione CYP3A4 e P-gp	CONTROINDICATO. Rischio di tossicità letale (rabdomiolisi, mielosoppressione)
Antimicotici azolici	Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo	Potente inibizione CYP3A4	CONTROINDICATO
Calcio-antagonisti	Verapamil, diltiazem	Inibizione P-gp e CYP3A4	CONTROINDICATO
Immunosoppressori	Ciclosporina	Inibizione P-gp, competizione renale	CONTROINDICATO (specialmente post-trapianto). Se inevitabile: riduzione dose colchicina 75%
Statine e Fibrati	Simvastatina, atorvastatina + gemfibrozil	Aumento rischio miotossicità (CYP3A4)	Evitare associazione. Se necessario: dosi basse e monitoraggio CPK
Antiretrovirali	Ritonavir, atazanavir, lopinavir	Potente inibizione CYP3A4	CONTROINDICATO o riduzione drastica dose
Antiaritmici	Amiodarone, dronedarone	Inibizione P-gp	Usare con estrema cautela, ridurre dose 50-75%
Antibiotici vari	Ciprofloxacina (debole)	Inibizione CYP3A4 moderata	Aumentare intervallo di somministrazione
Anticoagulanti	Warfarin	Competizione metabolica	Monitorare INR (rari casi di alterazione)
Induttori enzimatici	Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni	Induzione CYP3A4 e P-gp	Riduzione efficacia colchicina. Aumentare dose se necessario

Dettagli sulle interazioni con statine

L’associazione colchicina-statine è particolarmente insidiosa perché entrambi i farmaci possono causare miopatia e rabdomiolisi. La colchicina inibita la CYP3A4 aumenta i livelli delle statine metabolizzate da tale enzima (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Inoltre, la colchicina ha un effetto mitotossico diretto sui muscoli. Raccomandazioni:

• Evitare l’uso concomitante di colchicina e gemfibrozil
• Se necessaria l’associazione colchicina-statina: utilizzare dosi basse di statina (simvastatina max 20 mg, atorvastatina max 40 mg), preferire pravastatina o rosuvastatina (metabolismo minore CYP3A4)
• Istruire il paziente a sospendere entrambi i farmaci in caso di dolore muscolare

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8. Effetti Indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è dose-dipendente. Gli eventi avversi sono classificati per frequenza secondo la convenzione CIOMS:

Molto comune (> 1/10)

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea (spesso dose-limitante)

Comune (1/100 a 1/10)

Alopecia reversibile, rash cutaneo, astenia, mialgia, aumento transaminasi (ALT/AST)

Non comune (1/1000 a 1/100)

Neuropatia periferica, mielosoppressione reversibile (leucopenia, piastrinopenia), ginecomastia (prolungamento della terapia)

Raro (1/10000 a 1/1000)

Rabdomiolisi (specialmente con statine), agranulocitosi, anemia aplastica, distrofia muscolare, infertilità reversibile (effetto antimitotico sui testicoli)

Molto raro (< 1/10000)

Shock anafilattico, necrosi epatica acuta, dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson

Segni precoci di intossicazione acuta

Intorno alle 6-24 ore dall’ingestione di dose eccessiva:

1. Fase gastrointestinale: nausea violenta, vomito ripetuto, diarrea sanguinolenta, dolore addominale crampiforme
2. Fase multiorgano (24-72 ore): insufficienza renale acuta, mielosoppressione severa, acidosi metabolica, distress respiratorio, collasso cardiocircolatorio
3. Fase terminale: arresto cardiaco, coma, morte per shock distributivo

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9. Sovradosaggio

Il sovradosaggio di colchicina è una emergenza medica potenzialmente letale. La dose letale è variabile: per adulti 0,5-0,8 mg/kg (circa 40-60 mg per un adulto di 70 kg), ma decessi sono stati riportati con dosi inferiori (7-10 mg) in soggetti con insufficienza renale o interazioni farmacologiche.

Manifestazioni cliniche del sovradosaggio

Fase temporale	Sintomi	Complicanze
0-6 ore	Bruciore orofaringeo, nausea, vomito, diarrea profusa	Disidratazione severa, shock ipovolemico
6-24 ore	Miglioramento apparente (fase di latenza)	Pericolo di sottovalutazione
24-72 ore	Multiorgano: leucocitosi/leucopenia, insufficienza renale, epatotossicità, ARDS, rabdomiolisi, aritmie	Morte per insufficienza multiorgano
> 72 ore (sopravvissuti)	Alopecia (settimana 2-3), neuropatia, miopatia	Recupero lento (mesi)

Trattamento del sovradosaggio

• Decontaminazione: Se entro 1 ora: lavanda gastrica. Carbone attivo (1 g/kg) ripetuto per ridurre l’entero-entero circolo epatico.
• Supporto intensivo: Rianimazione con fluidi aggressivi, correzione elettrolitica, emodialisi (limitata efficacia per elevato volume di distribuzione), ventilazione meccanica se necessario.
• Terapia specifica: Non esiste antidoto specifico approvato. Anticorpi Fab anti-colchicina sono in sperimentazione. Fattori di crescita granulocitari (G-CSF) per la mielosoppressione.
• Contraindicazioni nel trattamento: Evitare oppioidi (mascherano i sintomi GI), evitare sedazione eccessiva.

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10. Gravidanza e Allattamento

Gravidanza

Categoria di rischio: X (controindicata).

La colchicina è teratogena negli animali (anomalie del tubo neurale, assenza di auricola, atresia anale). Nei limitati studi umani non ha mostrato chiara teratogenicità a dosi terapeutiche basse (0,5-1 mg/die), ma il rischio teorico di effetti antimitotici sul feto esiste. Tuttavia, in pazienti con FMF, i benefici della continuazione della terapia possono superare i rischi, con il consenso informato della paziente.

Linee guida:

• FMF: continuare se gravidanza pianificata, dose minima efficace
• Gotta: sospendere almeno 3 mesi prima del concepimento
• Pericardite: alternative terapeutiche preferite

Allattamento

Controindicato. La colchicina passa nel latte materno in quantità significative (concentrazioni pari al 50% del plasma materno). Può causare citopenia nel lattante, diarrea, e teoricamente tossicità antimitotica. Se indispensabile per la madre (FMF), interrompere l’allattamento.

Fertilità

La colchicina può causare oligospermia reversibile durante il trattamento prolungato (effetto sulle cellule del seminifero). Sconsigliato il concepimento durante terapia ad alte dosi; la sospensione del farmaco ripristina la fertilità.

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11. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La colchicina non altera direttamente le capacità psicomotorie. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che in caso di comparsa di vertigini, astenia grave o disturbi visivi (molto rari), devono astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari pericolosi.

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12. Conservazione e Dati per lo Smaltimento

• Conservare a temperatura inferiore ai 25°C, al riparo dalla luce e dall’umidità
• Non congelare
• Mantenere fuori dalla portata dei bambini (TOSSICO IN CASO DI INGESTIONE ACCIDENTALE)
• Non utilizzare oltre la data di scadenza riportata in confezione

Smaltimento: I farmaci non devono essere gettati nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Rivolgersi al farmacista per lo smalmento corretto tramite il sistema di raccolta differenziata “Raccolta Farmaci Scaduti” (RIFS). Questo permette il recupero ecologico e previene contaminazioni ambientali (la colchicina è tossica per la fauna acquatica).

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13. Informazioni Aggiuntive per il Paziente

Domande frequenti (FAQ)

Perché la colchicina causa diarrea?

La diarrea è un effetto farmacologico prevedibile: la colchicina interferisce con il turnover cellulare dell’epitelio intestinale (alta mitosi normale) e altera la motilità. Nella FMF, è considerato un indicatore che si è raggiunta la dose massima tollerata.

Posso bere alcolici?

L’alcol aumenta i livelli di acido urico e può peggiorare la gotta, ma non interagisce metabolicamente con la colchicina. Tuttavia, l’alcol disidrata e può mascherare i sintomi di intossicazione.

Cosa fare se dimentico una dose nella FMF?

Prendere la dose appena ricordata, a meno che non sia quasi ora della dose successiva. Non raddoppiare la dose. Se si dimenticano più dosi consecutive, contattare il medico (rischio di attacco di FMF).

Posso assumere FANS insieme alla colchicina?

Sì, nelle crisi di gotta acuta la combinazione colchicina-FANS o colchicina-corticosteroidi è spesso sinergica e permette dosi inferiori di entrambi.

IMPORTANTE: Questo medicinale è prescritto per le sue specifiche esigenze terapeutiche. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi sembrano simili, poiché potrebbe essere pericoloso. In caso di dubbi sull’uso, contatti il medico o il farmacista.

Per qualsiasi segnalazione di reazione avversa, contattare il medico o segnalarla all’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) tramite il sito www.agenziafarmaco.gov.it.