Avana 50 mg, 100 mg e 200 mg compresse rivestite con film

Avanafil

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1. Denominazione del medicinale

Avana 50 mg compresse rivestite con film

Avana 100 mg compresse rivestite con film

Avana 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg di avanafil.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Avana 50 mg: compresse ovali di colore giallo chiaro, con impresso “50” su un lato.

Avana 100 mg: compresse ovali di colore giallo intenso, con impresso “100” su un lato.

Avana 200 mg: compresse ovali di colore arancione chiaro, con impresso “200” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della disfunzione erettile nell’adulto maschio.

È necessaria la stimolazione sessuale affinché avanafil sia efficace.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia

Negli adulti, la dose raccomandata è di 100 mg da assumere, se necessario, circa 15-30 minuti prima dell’attività sessuale. Sulla base della risposta individuale all’efficacia e tollerabilità, la dose può essere aumentata a un massimo di 200 mg o diminuita a 50 mg. La dose massima raccomandata è di una compressa al giorno.

L’avanafil può essere assunto con o senza cibo. Tuttavia, l’assunzione contemporanea di cibo ad alto contenuto lipidico può ritardare l’insorgenza dell’effetto (vedere sezione 5.2).

Popolazione	Dose iniziale	Dose massima	Note
Adulti maschi (18-65 anni)	100 mg	200 mg/die	Da assumere 15-30 minuti prima dell’attività
Anziani (>65 anni)	100 mg	100 mg/die	Valutare funzionalità epatica/renale
Insufficienza epatica lieve	100 mg	100 mg/die	Non richiede aggiustamento
Insufficienza epatica moderata-grave	50 mg	100 mg/die	Controindicato in grave insufficienza
Insufficienza renale lieve-moderata	100 mg	200 mg/die	Non richiede aggiustamento
Insufficienza renale grave	50 mg	100 mg/die	Controindicazione relativa

Popolazioni speciali

Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età, tuttavia si raccomanda cautela nei pazienti anziani con compromissione metabolica.

Insufficienza renale: Nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 mL/min non è richiesto aggiustamento. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance <30 mL/min) o in emodialisi, la dose iniziale non deve superare 50 mg.

Insufficienza epatica: Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non è richiesto aggiustamento. Nei pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B), la dose iniziale deve essere di 50 mg. Controindicato in gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C).

Uso con inibitori del CYP3A4: Nei pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (come eritromicina, anprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir, verapamil), la dose massima non deve superare 100 mg con intervallo di almeno 48 ore tra le somministrazioni. Nei pazienti che assumono inibitori forti (come ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina), la dose massima deve essere di 50 mg con intervallo di almeno 48 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1;
• Assunzione concomitante di donatori di ossido nitrico (nitrati organici o inorganici) o di medicinali a base di nitrito di amile (“poppers”). Gli studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), incluso l’avanafil, potenziano l’effetto ipotensivo dei nitrati;
• Pazienti con gravi disturbi cardiovascolari come angina instabile o grave insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association) scompensata negli ultimi 6 mesi;
• Ictus recente (negli ultimi 6 mesi);
• Infarto del miocardio recente (negli ultimi 6 mesi);
• Ipotensione arteriosa grave (pressione sistolica <90 mmHg o pressione diastolica <50 mmHg);
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa >170/100 mmHg);
• Retinite pigmentosa ereditaria (numero ridotto di casi di questa malattia genetica rara della ritide è associato a disfunzione ereditaria della PDE5);
• Perdita della vista precedente per neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION);
• Gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C);
• Priapismo pregresso o condizioni predisposte al priapismo (come drepanocitosi, mieloma multiplo o leucemia);
• Deformazioni anatomiche del pene (angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie);
• Uso concomitante di altri trattamenti per la disfunzione erettile.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici devono considerare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attività sessuale.

Cardiovascolare

L’avanafil è stato studiato in pazienti con malattia cardiovascolare stabile. Tuttavia, negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con angina instabile, aritmie potenzialmente pericolose per la vita, ipotensione sintomatica (<90/50 mmHg), ipertensione non controllata (>170/100 mmHg), recente ictus o infarto. Non ci sono dati controllati disponibili per queste popolazioni.

Gli inibitori della PDE5, incluso l’avanafil, devono essere utilizzati con cautela in pazienti con deformazioni anatomiche del pene o condizioni predisposte al priapismo.

Visione

Sono stati segnalati casi rari di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) in associazione all’uso di inibitori della PDE5, incluso l’avanafil. La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio anatomici o vascolari per la NAION. È necessario avvisare i pazienti di interrompere l’uso di avanafil e consultare immediatamente un medico in caso di perdita improvvisa della vista.

Sono stati segnalati anche casi di perdita dell’udito improvvisa dopo l’assunzione di inibitori della PDE5. I pazienti devono essere avvisati di interrompere l’uso del medicinale e consultare immediatamente un medico in caso di disturbi uditivi.

Ipotensione

L’avanafil può causare ipotensione transitoria, aggravata da alcol, alfa-bloccanti e altri antipertensivi. Si raccomanda cautela quando avanafil viene somministrato a pazienti in trattamento con alfa-bloccanti. Nei pazienti che assumono alfa-bloccanti stabilmente, la dose iniziale di avanafil deve essere di 50 mg.

Emorragie

Gli inibitori della PDE5, incluso l’avanafil, agiscono sulla via dell’ossido nitrico/cGMP. Pertanto, questi medicinali potrebbero potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati. Inoltre, gli inibitori della PDE5 hanno mostrato di aumentare l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio in vitro.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’avanafil è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e, in misura minore, dal CYP2C isoforma. Pertanto, inibitori o induttori di questi enzimi possono modificare la clearance dell’avanafil.

Classe farmacologica	Esempi	Effetto	Raccomandazione
Nitrati (organici e inorganici)	Nitroglicerina, isosorbide mononitrato, nitrito di amile	Potenziazione drastica dell’effetto ipotensivo	Controindicato
Inibitori forti del CYP3A4	Ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo	Aumento AUC dell’avanafil di 13 volte (ritonavir) o più	Dose max 50 mg ogni 48 ore
Inibitori moderati del CYP3A4	Eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil	Aumento AUC di circa 3-4 volte	Dose max 100 mg ogni 48 ore
Induttori del CYP3A4	Rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina	Riduzione esposizione all’avanafil	Ipoefficacia possibile
Alfa-bloccanti	Terazosina, tamsulosina, doxazosina	Potenziazione dell’effetto ipotensivo	Iniziare con 50 mg; stabilizzare il paziente su alfa-bloccante prima
Altri antipertensivi	Amlodipina, enalapril, metoprololo	Lieve incremento effetto ipotensivo	Monitorare la pressione arteriosa
Alcol	Bevande alcoliche	Potenziazione dell’ipotensione ortostatica	Limitare il consumo (max 3 unità)
Antiacidi	Magnesio/idrossido di alluminio	Ritardo assorbimento modesto	Non clinicamente significativo
Glicosidi digitalici	Digossina	Aumento del 22% della Cmax di digossina	Monitorare livelli di digossina
Warfarin	Anticoagulante cumarinico	Nessun effetto su INR	Nessuna interazione significativa

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Avana non è indicato per l’uso nella popolazione femminile.

Non ci sono dati sull’uso di avanafil in donne in gravidanza o in allattamento. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti teratogeni o fetotossici.

Negli studi sugli animali, l’avanafil non ha influito sulla fertilità maschile. Non sono disponibili dati sulla fertilità umana maschile con l’uso cronico.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Avanafil può causare capogiri e alterazioni della visione. I pazienti devono essere consapevoli delle loro reazioni individuali al medicinale prima di guidare o usare macchinari. In caso di sintomi come vertigini o visione anomala, si raccomanda di astenersi da tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di Avana è stata valutata in più di 3000 pazienti (età media 56,4 anni) negli studi clinici controllati. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente transitori e di entità lieve o moderata.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate per sistema organico e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sistema organico	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Disturbi del sistema nervoso		Mal di testa, vertigini	Sonnolenza, sensazione di testa leggera, sindrome vertiginosa	Emicrania, sincope, amnesia transitoria
Disturbi oculari			Visione offuscata, cromatopsia (visione colorata), dolore agli occhi, iperemia congiuntivale	Scotoma, visione annebbiata, aumento lacrimazione, ipoestesia oculare
Disturbi dell’orecchio e del labirinto			Tinnito, ronzio all’orecchio	Sordità improvvisa
Disturbi cardiaci			Tachicardia, palpitazioni	Angina pectoris, infarto del miocardio, aritmia ventricolare
Disturbi vascolari		Arrossamento, vampate di calore	Ipertensione, ipotensione ortostatica	Ischemia cerebrovascolare
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici		Congestione nasale, rinofaringite	Congestione dei seni paranasali, dispnea, epistassi, tosse secca	Edema della mucosa nasale
Disturbi gastrointestinali		Nausea	Dispepsia, gastrite, dolore addominale superiore, vomito	Secchezza delle fauci, glossodinia, disfagia, meteorismo
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea, orticaria, prurito	Edema angioneurotico, Stevens-Johnson
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena	Dolore alle estremità, mialgia, dolore muscolare	Rigidità muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico
Disturbi renali e urinari			Infezione delle vie urinarie, pollachiuria	Erezione prolungata, priapismo, ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella			Dolore pelvico	Priapismo, priapismo protratto
Disturbi generali e condizioni relative alla somministrazione		Fatica, influenza-like	Edema periferico, dolore toracico, piressia	Reazioni allergiche
Esami diagnostici			Aumento della CK, elettrocardiogramma anomalo	Aumento della pressione intraoculare

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le misure standard di supporto. L’emodialisi non accelera la clearance dell’avanafil in quanto altamente legato alle proteine plasmatiche (99%) e non viene eliminato in misura significativa nelle urine.

I sintomi di sovradosaggio possono includere mal di testa severo, vertigini marcate, arrossamento intenso, dispepsia e visione anomala. Il trattamento è sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Urologici; medicinali usati nella disfunzione erettile. Codice ATC: G04BE10.

Meccanismo d’azione

L’avanafil è un inibitore potente e altamente selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5). Durante la stimolazione sessuale, il rilascio di ossido nitrico (NO) nel corpo cavernoso del pene determina l’aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). La PDE5 idrolizza il cGMP nel corpo cavernoso. Inibendo la PDE5, l’avanafil aumenta la disponibilità di cGMP, determinando rilassamento della muscolatura liscia e afflusso di sangue ai tessuti del pene con conseguente erezione.

L’avanafil è selettivo per la PDE5 rispetto alle altre isoforme di fosfodiesterasi (PDE1, PDE6, PDE11). La sua selettività per la PDE5 è superiore al sildenafil e al vardenafil, e comparabile al tadalafil.

Effetti farmacodinamici

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l’avanafil determina miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile misurata attraverso il questionario IIEF-EF (International Index of Erectile Function – Erectile Function domain) e il diario personale delle erezioni (SEP – Sexual Encounter Profile).

Gli effetti sull’intervallo QT sono stati valutati in uno studio randomizzato in doppio cieco con controllo positivo e placebo, in crossover, su 82 soggetti sani. L’avanafil ha prolungato l’intervallo QT di 4-6 msec alla dose di 200 mg (la massima dose raccomandata). Questo effetto è inferiore a quello osservato con moxifloxacina (controllo positivo) e non è considerato clinicamente significativo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’avanafil viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) raggiunte in media entro 30-45 minuti (intervallo 15-90 minuti) a digiuno. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. L’assunzione di cibo ad alto contenuto lipidico ritarda il tempo di picco (Tmax) di circa 1,25 ore e riduce la Cmax di circa il 24%, senza influenzare significativamente l’AUC o l’efficacia clinica.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 63 litri, indicando distribuzione nei tessuti. L’avanafil è altamente legato alle proteine plasmatiche (circa 99%), principalmente all’albumina e in misura minore all’alfa1-glicoproteina acida. La concentrazione media del farmaco nel liquido seminale 45 minuti dopo la somministrazione è inferiore allo 0,0002% della dose somministrata.

Biotrasformazione

L’avanafil è metabolizzato principalmente nel fegato dal sistema citocromo P450 (CYP), in particolare dall’isoforma CYP3A4. Il metabolita principale (M4) è formato per ossidazione del gruppo pirimidinico. Il M4 rappresenta il 23% dei metaboliti circolanti ed ha circa il 4% dell’attività farmacologica del principio attivo. Altri metaboliti minori includono M1, M2 e M3, che sono presenti in concentrazioni plasmatiche basse e non contribuiscono significativamente all’attività farmacologica.

Eliminazione

L’eliminazione dell’avanafil dal plasma avviene con una emivita terminale di circa 5 ore. La clearance plasmatica totale è di circa 91 L/ora. Circa il 62% della dose viene eliminata nelle feci (soprattutto come metaboliti) e approssimativamente il 21% nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani (≥65 anni)

Non sono stati osservati differenze significative nella farmacocinetica tra soggetti anziani (65-76 anni) e soggetti più giovani (18-45 anni).

Insufficienza renale

In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min) e in pazienti in emodialisi, l’AUC dell’avanafil aumenta di circa il 9% e la Cmax diminuisce del 14%, non giustificando modifiche della dose. Tuttavia, i dati sono limitati.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), l’AUC aumenta del 3,8% e la Cmax del 2,9%. Nei pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B), l’AUC aumenta del 34% e la Cmax del 30%, richiedendo cautela.

Sesso

Non sono disponibili studi specifici sul farmacocinetica di avanafil nella popolazione femminile poiché il medicinale è indicato solo per uomini.

Razza

Gli studi farmacocinetici non hanno evidenziato differenze significative tra soggetti caucasici e non caucasici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi non clinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione.

Studi specifici di tossicità sulla riproduzione condotti su ratti e conigli non hanno mostrato effetti teratogeni o embriotossici. Negli studi di fertilità su ratti maschi, l’avanafil non ha influenzato la capacità riproduttiva o la morfologia degli spermatozoi fino alla dose di 300 mg/kg/giorno (esposizione circa 11 volte superiore alla dose umana massima raccomandata di 200 mg).

In studi di tossicità per somministrazioni ripetute su cani, sono stati osservati cambiamenti oftalmologici (opacità della cornea, atrofia retinica) a dosi superiori a 30 mg/kg/giorno per 6 mesi, non osservati negli studi clinici umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Man nitolo (E421)
• Fosfato di calcio bibasico anidro
• Croscarmellosa sodica
• Povidone K-30
• Magnesio stearato
• Diossido di titanio (E171)
• Triacetina
• Ipromellosa
• Ferricossido giallo (E172) [solo per 50 mg e 100 mg]
• Ferricossido rosso (E172) [solo per 200 mg]

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

Dopo la prima apertura del contenitore: 6 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal calore e dall’umidità. Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister PVC/PE/PVDC/Al. Ogni confezione contiene 4, 8, 12, 16 o 20 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione speciale richiesta. Eventuali compresse non utilizzate o scadute devono essere smaltite secondo la normativa locale vigente in materia di rifiuti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Menarini S.p.A.

Via Menarini, 1

50131 Firenze – ITALIA

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Avana 50 mg compresse rivestite con film: 44XXX (da attribuire)

Avana 100 mg compresse rivestite con film: 44XXX (da attribuire)

Avana 200 mg compresse rivestite con film: 44XXX (da attribuire)

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: [Data]

Data dell’ultimo rinnovo: [Data]

10. Data della revisione del testo

[Mese] [Anno]

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Versione approvata del foglio illustrativo in data: [Data]

Per informazioni aggiornate su questo medicinale: rivolgersi al rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.