Foglio Illustrativo: Altace (Ramipril)

1. Descrizione del Medicinale

Altace è un medicinale contenente il principio attivo ramipril, appartenente alla classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori). È disponibile in compresse rivestite con film o capsule contenenti rispettivamente 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di ramipril.

2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Forma farmaceutica	Principio attivo	Quantità	Eccipienti principali
Compresse rivestite 2,5 mg	Ramipril	2,5 mg	Lattosio monoidrato, ipromellosa, glicolato di amido sodico
Compresse rivestite 5 mg	Ramipril	5 mg	Lattosio monoidrato, ipromellosa, ossido di ferro giallo
Compresse rivestite 10 mg	Ramipril	10 mg	Lattosio monoidrato, ipromellosa, ossido di ferro rosso
Capsule 2,5 mg	Ramipril	2,5 mg	Lattosio, magnesio stearato, gelatina
Capsule 5 mg	Ramipril	5 mg	Lattosio, magnesio stearato, ossido di ferro giallo

3. Indicazioni Terapeutiche

Altace è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni:

• Ipertensione arteriosa: riduzione della pressione arteriosa sia nella ipertensione essenziale che secondaria
• Insufficienza cardiaca congestizia: come terapia aggiuntiva nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, in associazione a diuretici e, se necessario, digitale o betabloccanti
• Prevenzione cardiovascolare: riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare in pazienti ad alto rischio cardiovascolare
• Nefropatia diabetica e non diabetica: rallentamento della progressione dell’insufficienza renale e riduzione della proteinuria
• Prevenzione secondaria post-infarto: miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra clinicamente evidente dopo infarto miocardico acuto

4. Posologia e Modo di Somministrazione

4.1 Posologia raccomandata

Indicazione	Dose iniziale	Dose di mantenimento	Dose massima
Ipertensione	2,5 mg una volta al giorno	2,5-5 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
Insufficienza cardiaca	1,25 mg una volta al giorno*	2,5-5 mg due volte al giorno	10 mg una volta al giorno (o 5 mg due volte)
Prevenzione cardiovascolare	2,5 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
Nefropatia	1,25 mg una volta al giorno	5 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno

* Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o trattati con diuretici ad alte dosi

4.2 Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa (1,25-2,5 mg) a causa del possibile ridotto clearance renale e maggiore sensibilità ai farmaci antiipertensivi.

Insufficienza renale

La posologia deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (CrCl):

• CrCl 30-60 ml/min: dose massima giornaliera 5 mg
• CrCl 10-30 ml/min: dose massima giornaliera 2,5 mg
• CrCl < 10 ml/min: si raccomanda cautela; dose iniziale 1,25 mg a giorni alterni

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata, la dose iniziale deve essere ridotta e il paziente monitorato attentamente. Controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti diuretizzati

Nei pazienti in trattamento con diuretici, interrompere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare Altace, se possibile. In caso di impossibilità, iniziare con 1,25 mg sotto stretto controllo medico.

4.3 Modo di somministrazione

Altace deve essere assunto per via orale, preferibilmente al mattino, a stomaco pieno per ridurre l’incidenza di effetti collaterali gastrointestinali. Le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua, senza masticarle o dividerle.

5. Controindicazioni

Altace è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al ramipril, ad altri ACE-inibitori o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Angioedema ereditario o idiopatico o angioedema legato a precedente trattamento con ACE-inibitori
• Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in unico rene funzionante
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza
• Uso concomitante con aliskiren nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min)
• Uso concomitante con sacubitril/valsartan; deve essere intervallato di almeno 36 ore dal termine del trattamento con sacubitril/valsartan
• Grave insufficienza epatica
• Circuito extracorporeo (dialisi, emofiltrazione) con membrane ad alto flusso o afereasi delle lipoproteine a bassa densità con assorbimento di destrano solfato

6. Avvertenze Speciali e Precauzioni d’uso

6.1 Reazioni ipersensibilità e angioedema

È stata segnalata la comparsa di angioedema (gonfiore della lingua, glottide o laringe) durante il trattamento con ACE-inibitori. In caso di angioedema, interrompere immediatamente il trattamento e adottare le appropriate misure terapeutiche d’emergenza, inclusa la somministrazione di adrenalina e mantenimento delle vie aeree.

6.2 Ipotensione

I pazienti con deplezione di sodio o volume (trattamento diuretico intenso, diarrea o vomito protratti, dialisi renale) sono particolarmente a rischio di ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento. Monitorare attentamente la pressione arteriosa nelle prime settimane di terapia.

6.3 Alterazioni renali

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o stenosi bilaterale dell’arteria renale, il ramipril può causare oliguria, azotemia progressiva e, raramente, insufficienza renale acuta. Monitorare la funzionalità renale prima e durante il trattamento.

6.4 Iperkaliemia

L’uso di ACE-inibitori può determinare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza renale o diabete. Evitare l’uso concomitante di sali di potassio o diuretici risparmiatori di potassio senza indicazione medica.

6.5 Tosse

È stata riportata una tosse secca persistente, non produttiva, risolvibile con la sospensione del trattamento. Deve essere considerata nel differenziale diagnostico della tosse.

6.6 Chirurgia e anestesia

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con anestesia generale, il ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria a compensazione renina rilasciata. Se si verifica ipotensione, correggerla con espansione del volume.

7. Interazioni

Farmaco/Classe	Effetto	Raccomandazione
Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio	Aumento del rischio di iperkaliemia	Monitorare kaliemia; evitare se possibile
Litio	Aumento dei livelli ematici di litio, tossicità	Monitorare livelli di litio; ridurre posologia di litio
Antinfiammatori non steroidei (FANS)	Riduzione dell’effetto antiipertensivo; rischio di insufficienza renale	Usare con cautela; idratare adeguatamente
Antidiabetici orali e insulina	Potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante	Monitorare glicemia; aggiustare dose antidiabetici
Altre sostanze con effetto antiipertensivo (betabloccanti, calcio-antagonisti)	Potenziamento dell’effetto ipotensivo	Monitorare pressione arteriosa
Allopurinolo, procainamide, citostatici	Aumento del rischio di leucopenia	Controllo emocromo periodico
Aliskiren	Aumento rischio di ipotensione, iperkaliemia, alterazione renale	Evitare nei pazienti con diabete o malattia renale
Sacubitril/valsartan	Aumento rischio di angioedema	Non somministrare entro 36 ore l’uno dall’altro
Mammifero target della rapamicina (mTOR) inibitori (es. sirolimus, everolimus)	Aumento rischio di angioedema	Cautela nell’uso concomitante

8. Gravidanza e Allattamento

8.1 Gravidanza

Altace è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L’uso di ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è stato associato a tossicità fetale e neonatale, includendo:

• Ipotensione neonatale
• Ipoplasia cranica
• Anuria reversible o irreversibile
• Iperkaliemia
• Morte fetale

Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento, Altace deve essere sospeso immediatamente. Nel primo trimestre, il farmaco deve essere usato solo se strettamente necessario e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

8.2 Allattamento

Poiché non esistono dati sufficienti sull’escrezione di ramipril nel latte materno, l’uso di Altace durante l’allattamento non è raccomandato. In caso di necessità, deve essere valutata l’interruzione dell’allattamento o del trattamento.

9. Effetti sulla Capacità di Guidare Veicoli e sull’Uso di Macchinari

Alcuni effetti indesiderati (come capogiri, vertigini, affaticamento) possono compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, specialmente all’inizio del trattamento o quando viene aumentata la dose. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione finché non avranno verificato la propria tolleranza individuale al farmaco.

10. Effetti Indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante il trattamento con ramipril, classificate per frequenza:

Molto comuni (≥ 1/10)

Tosse secca, ipotensione ortostatica, capogiri

Comuni (≥ 1/100, < 1/10)

Cefalea, vertigini, nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo, astenia, ipokaliemia, aumento della creatinina sierica

Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100)

Angioedema (viso, estremità, labbra, lingua, glottide, laringe), broncospasmo, pancreatiti, ictero colestatico, depressione, sonnolenza, parestesie, disturbi della visione, tinnito, ipotensione, ischemia miocardica, aritmie, palpitazioni, angina pectoris, tosse produttiva, dispnea, gastrite, dolore addominale, dispepsia, stipsi, glossite, stomatiti, disturbi epatici, prurito, orticaria, sudorazione aumentata, impotenza, ginecomastia, oliguria, aumento dell’azotemia, iperkaliemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina

Rari (≥ 1/10000, < 1/1000)

Pancitopenia, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, reazioni anafilattiche, porpora, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, psoriasi esfoliativa, sindrome di Pemfigo, alopecia, eosinofilia polmonare, sindrome da secrezione inappropriata di ADH (SIADH)

Molto rari (< 1/10000)

Encefalopatia, neutropenia, anemia aplastica

Frequenza non nota

Sindrome di Laurence-Moon-Biedl (in pazienti pediatrici), reazioni di fotosensibilità, sindrome di Dress

10.1 Descrizione dettagliata delle reazioni avverse gravi

Angioedema: Raro ma potenzialmente fatale. Si manifesta con gonfiore improvviso di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Richiede trattamento immediato con adrenalina e, se necessario, intubazione o tracheotomia.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione: I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che ricevono desensibilizzazione con veleno di imenotteri o apitossina presentano un aumentato rischio di reazioni anafilattoidi.

Anafilassi da dialisi: Sono stati segnalati reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso o sottoposti a LDL-afereesi con destrano solfato.

11. Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è probabile l’insorgenza di marcata ipotensione, shock, bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale.

Misure terapeutiche:

1. Eliminazione del farmaco: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (se entro 1 ora dall’ingestione)
2. Trattamento dell’ipotensione: posizione supina con gambe sollevate, espansione del volume con soluzione salina
3. Bradicardia refrattaria: può richiedere pacing cardiaco
4. Angiotensina II: può essere considerata come antidoto specifico
5. Emodialisi: il ramiprilat (metabolita attivo) è rimovibile mediante emodialisi

12. Proprietà Farmacodinamiche

12.1 Meccanismo d’azione

Il ramipril è un profarmaco che viene idrolizzato nel fegato nel suo metabolita attivo, il ramiprilat. Quest’ultimo è un potente inibitore competitivo dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE o chinasi II). L’ACE catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’ormone attivo vasocostrittore angiotensina II, nonché il degrado della bradichinina vasodilatatrice. L’inibizione dell’ACE determina:

• Riduzione della pressione arteriosa sistemica e delle resistenze vascolari periferiche
• Riduzione della pressione di riempimento ventricolare
• Riduzione dell’aldosterone plasmatico con conseguente effetto natriuretico lieve
• Aumento dell’attività reninica plasmatica
• Potenziamento dell’azione vasodilatatrice della bradichinina e della prostaglandina

12.2 Effetti emodinamici

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il ramipril riduce il pre e post-carico cardiaco, migliorando la gittata cardiaca senza aumentare la frequenza cardiaca. Nei pazienti ipertesi, riduce la pressione sistolica e diastolica sia in posizione supina che eretta.

12.3 Protezione dorgano

Il ramipril esercita effetti nefroprotettivi indipendenti dall’effetto ipotensivo, riducendo la proteinuria e rallentando la progressione della nefropatia diabetica e non diabetica.

13. Proprietà Farmacocinetiche

Parametro	Ramipril	Ramiprilat (metabolita attivo)
Biodisponibilità	80-100%	28% (a causa del primo passaggio epatico)
Legame proteico plasmatico	73%	56%
Emivita di eliminazione	1-2 ore	13-17 ore (fase terminale)
Picco plasmatico (Tmax)	1 ora	2-4 ore
Volume di distribuzione	90 litri	500 litri
Metabolismo	Epatoconversione in ramiprilat	Glucuronidazione (inattivazione)
Eliminazione	Renale (60%), fecale (40%)	Renale principalmente

Il ramiprilat presenta una fase di distribuzione iniziale rapida seguita da una fase di eliminazione prolungata, che consente la somministrazione una volta al giorno. L’accumulo dopo somministrazioni ripetute è modesta e prevedibile.

13.1 Farmacocinetica in popolazioni speciali

Insufficienza renale: Nei pazienti con compromissione renale, l’escrezione del ramiprilat è rallentata e le concentrazioni plasmatiche sono aumentate. È necessario l’aggiustamento posologico.

Insufficienza epatica: Nei pazienti con cirrosi epatica, la conversione di ramipril in ramiprilat è ritardata e ridotta, con conseguente aumento delle concentrazioni di ramipril e riduzione di quelle di ramiprilat.

Anziani: Concentrazioni plasmatiche di ramiprilat leggermente aumentate per riduzione del clearance renale legato all’età.

14. Dati Preclinici di Sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo oltre a quelli già descritti nelle sezioni precedenti. Studi di tossicità acuta e cronica hanno confermato il profilo di sicurezza dell’ACE-inibizione. Non sono state osservate mutagenicità o carcinogenicità. Studi sulla riproduzione hanno evidenziato tossicità fetale (morti in utero, ritardo della ossificazione) a dosi tossiche per la madre, coerenti con il meccanismo d’azione farmacologico.

15. Elenco degli Eccipienti

Le compresse rivestite contengono: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, glicolato di amido sodico, povidone K25, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo o rosso (solo 5 mg e 10 mg).

Le capsule contengono: lattosio monoidrato, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido, ossido di ferro giallo (solo capsule 5 mg).

16. Incompatibilità

Non sono note incompatibilità rilevanti. Non mescolare Altace con altri medicinali nella stessa siringa o contenitore per infusione.

17. Conservazione

Conservare il medicinale a temperatura inferiore ai 25°C, al riparo dalla luce e dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato.

18. Natura e Contenuto della Confezione

Altace è disponibile in:

• Blister in PVC/PVDC/Alluminio da 14, 28, 30, 56, 84 compresse
• Flaconi in HDPE da 100 compresse (solo uso ospedaliero)
• Confezioni unitarie da 30 capsule

Può essere che non tutte le confezioni siano commercializzate.

19. Istruzioni per lo Smaltimento

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure contribuiranno a proteggere l’ambiente.

20. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AstraZeneca S.p.A.
Via L. Einaudi, 11
20097 San Donato Milanese (MI)
Italia

21. Numero di Autorizzazione all’Immissione in Commercio

• Altace 2,5 mg compresse: AIC n. 0383160…
• Altace 5 mg compresse: AIC n. 0383161…
• Altace 10 mg compresse: AIC n. 0383162…

22. Data della Prima Autorizzazione e del Rinnovo

Data della prima autorizzazione: [data]
Data dell’ultimo rinnovo: [data]

23. Data della Revisione del Testo

Gennaio 2024

---

Importante: Questo foglio illustrativo è stato redatto secondo le linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Per informazioni aggiornate consultare il sito www.agenziafarmaco.gov.it. In caso di dubbi sulla terapia, contattare il medico curante o il farmacista. Non trasmettere questo medicinale ad altre persone, anche se sintomi analoghi ai propri, poiché potrebbe essere pericoloso.

Informazioni aggiuntive per il personale sanitario

Il ramipril deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con aterosclerosi cerebrovascolare coronarica, poiché una riduzione eccessiva della pressione arteriosa potrebbe causare ischemia miocardica o cerebrovascolare. Nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra, l’introduzione di ACE-inibitori deve essere graduale per evitare ipotensione eccessiva. Si raccomanda il monitoraggio regolare della creatininemia, azotemia ed elettroliti, specialmente nelle prime settimane di trattamento e in pazienti con funzionalità renale compromessa.