Foglio Illustrativo: Litio Carbonato/Citrato

1. Denominazione del medicinale e composizione qualitativa e quantitativa

Nome commerciale: Lithium® (diverse formulazioni disponibili: compresse, capsule a rilascio prolungato, sciroppo)

Principio attivo: Litio (come carbonato di litio o citrato di litio)

Formulazioni disponibili:

Carbonato di litio 250 mg (equivalenti a 6,8 mEq o circa 94,8 mg di litio elemento)

Carbonato di litio 500 mg (equivalenti a 13,6 mEq o circa 189,6 mg di litio elemento)

Citrato di litio 300 mg (equivalenti a 8 mEq o circa 112 mg di litio elemento)

Citrato di litio 450 mg (equivalenti a 12 mEq o circa 168 mg di litio elemento)

Eccipienti: Amido di mais, cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, talco (per compresse); gelatina, ossido di ferro, titanio biossido (per capsule); sorbitolo, acqua purificata, aroma limone (per sciroppo). Consultare il paragrafo 11 per informazioni complete sugli eccipienti.

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2. Cosa è Litio e a cosa serve

Il Litio è un sale minerale appartenente alla categoria degli stabilizzatori dell’umore. Agisce modificando il trasporto degli ioni sodio nelle cellule nervose e muscolari, influenzando il metabolismo del catecolamine e del serotonina nel sistema nervoso centrale. Inoltre, modula la trasduzione del segnale cellulare attraverso l’inibizione dell’inositolo monofosfatasi e la glicogeno sintasi chinasi 3-beta, conferendo proprietà neuroprotettive.

Indicazioni terapeutiche

Il Litio è indicato per il trattamento e la profilassi di:

• Disturbo bipolare di tipo I e II (fasi maniacali e miste)
• Profilassi delle ricadute nel disturbo bipolare
• Trattamento delle depressioni ricorrenti unipolari resistenti agli antidepressivi
• Trattamento d’emergenza contro la sindrome di aggressività autolesionistica (in contesti specializzati)
• Terapia coadiuvante nella schizofrenia (per ridurre l’aggressività)

L’efficacia del litio nella prevenzione del suicidio nei pazienti con disturbo bipolare è stata ampiamente documentata in letteratura medica, rappresentando uno dei pochi farmaci psicofarmacologici con effetto anti-suicidio dimostrato.

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3. Informazioni importanti prima di prendere Litio

Controindicazioni assolute

Non deve assumere Litio chi presenta:

• Ipersensibilità nota al litio o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Insufficienza renale cronica grave (filtrato glomerulare <30 ml/min)
• Insufficienza cardiaca scompensata o grave
• Malattia di Addison (insufficienza surrenalica primitiva)
• Ipotiroidismo non corretto o non controllato
• Iponatriemia cronica severa (<125 mEq/L)
• Bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare di grado superiore al primo senza pacemaker
• Deplezione significativa di liquidi o sale (vomito, diarrea prolungata, uso di diuretici)

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento, è indispensabile effettuare i seguenti controlli:

Esame	Frequenza	Valori critici
Creatininemia e clearance della creatinina	Baseline, poi ogni 2-3 mesi x6 mesi, poi semestrale	Creatinina >1,5 mg/dL o riduzione GFR >20%
TSH, FT3, FT4	Baseline, poi ogni 3-6 mesi	TSH >10 mU/L o sintomi clinici
Calcio sierico, PTH	Baseline, poi annuale	Calcemia >10,5 mg/dL
Electroliti (Na, K)	Baseline, poi in caso di sintomi	Natremia <135 mEq/L
Esame urine (proteinuria, densità)	Baseline, poi semestrale	Proteinuria >0,5 g/24h o poliuria >3L/giorno
ECG	Baseline in pazienti >40 anni o cardiaci	Allungamento QTc >500 ms
Peso corporeo, BMI	Monthly per primi 3 mesi, poi trimestrale	Aumento >5% in 3 mesi

Condizioni che richiedono particolare cautela

Attenzione: Il litio ha un indice terapeutico stretto (finestra terapeutica tra 0,6 e 1,2 mEq/L). Livelli plasmatici superiori a 1,5 mEq/L sono potenzialmente tossici, mentre livelli superiori a 2,0 mEq/L possono essere letali. Qualsiasi condizione che alteri l’equilibrio idroelettrolitico o la funzione renale può precipitare una tossicità acuta.

Situazioni a rischio di accumulo e tossicità:

1. Infezioni febbrili: La sudorazione eccessiva e l’intossicazione alimentare aumentano la perdita di sodio
2. Clima caldo e umido: Ipersudorazione non compensata da adeguato apporto di liquidi
3. Diete povere di sale: La restrizione sodica aumenta la riassorbimento tubulare di litio
4. Interventi chirurgici: Periodo di digiuno pre-operatorio e perdita ematica
5. Terza età: Riduzione della massa muscolare, filtrato glomerulare diminuito, polifarmacia

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4. Come prendere Litio

Dosaggio e modalità di somministrazione

Il dosaggio deve essere individualizzato in base ai livelli plasmatici di litio, misurati 12 ore dopo l’ultima dose (livello ematico “a picco” o “trough”).

Titolazione iniziale (fase acuta maniacale)

Fase	Dosaggio giornaliero	Livello plasmatico target	Durata
Giorni 1-3	900-1200 mg (divisi in 3 dosi)	0,4-0,6 mEq/L	3 giorni
Giorni 4-7	1200-1800 mg	0,6-0,8 mEq/L	4 giorni
Settimana 2	1800-2400 mg (max 3000 mg)	0,8-1,2 mEq/L	Fino a remissione

Terapia di mantenimento

Dopo la stabilizzazione del quadro maniacale o depressivo, il dosaggio va ridotto:

• Dosaggio standard: 900-1200 mg/die (divisi in 2-3 dosi)
• Target ematico: 0,6-1,0 mEq/L (preferibilmente 0,6-0,8 mEq/L nei pazienti anziani)
• Formulazioni a rilascio prolungato: Possono essere somministrate in dose unica serale per migliorare l’aderenza

Modalità di assunzione

Il litio va assunto:

• Durante o immediatamente dopo i pasti per ridurre l’irritazione gastrica
• Con abbondante acqua (almeno 200-250 ml per dose)
• Agli stessi orari ogni giorno per mantenere stabili i livelli plasmatici
• Evitando la dose serale troppo tardi per prevenire la poliuria notturna

Monitoraggio dei livelli ematici

Il controllo deve avvenire:

1. Prima di iniziare la terapia (baseline)
2. Dopo 5-7 giorni dall’inizio o da ogni modificazione di dose
3. Ogni settimana fino a raggiungere il livello terapeutico stabile
4. Ogni 3 mesi durante la terapia di mantenimento
5. Settimanale in gravidanza (aumento del volume plasmatico altera la distribuzione)
6. Immediatamente in caso di sintomi suggestivi di tossicità

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5. Effetti collaterali

Come tutti i medicinali, il Litio può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino. La frequenza e la gravità sono dose-dipendenti.

Effetti collaterali molto comuni (>1/10)

Visualizza dettagli effetti comuni

• Tremore fine: Specialmente alle mani, esacerbato dall’ansia o dalla caffeina. Spesso transitorio nelle prime settimane.
• Poliuria e polidipsia: Il litio riduce la sensibilità dei recettori ADH (vasopressina), causando diabete insipido nefrogeno. Può persistere anche dopo la sospensione del farmaco.
• Nausea e dispepsia: Generalmente transitorie, riducibili assumendo il farmaco a stomaco pieno.
• Aumento di peso: Medio 4-10 kg nel primo anno, correlato a ritenzione idrica, ipotiroidismo indotto o aumento dell’appetito.
• Astenia e sonnolenza: Specialmente all’inizio della terapia.

Effetti collaterali comuni (1/100 a 1/10)

• Diarrea (spesso dose-dipendente)
• Ipotiroidismo (5-30% dei pazienti a lungo termine)
• Edema periferico (ritenzione di sodio senza ipertensione)
• Acne e follicolite
• Iperparatiroidismo con ipercalcemia
• Disturbi della memoria a breve termine (“fog cognitivo”)
• Rash cutaneo e psoriasi (esacerbazione o de novo)

Effetti collaterali non comuni (1/1000 a 1/100)

Sistema	Manifestazione	Note
Cardiovascolare	Bradicardia, aritmie, allungamento QTc	Monitoraggio ECG raccomandato
Renale	Nefropatia cronica interstiziale, microcisti	Irreversibile dopo anni di terapia
Neurologico	Discinesia, mioclono, cefalea	Dose-dipendente
Oftalmologico	Nistagmo, visione offuscata	Spesso reversibile
Metabolico	Ipermagnesemia, iperglicemia	Rara

Effetti collaterali rari ma gravi

In caso di comparsa di sintomi neurologici severi come atassia, disartria, confusione mentale o convulsioni, interrompere immediatamente la terapia e contattare il medico o il pronto soccorso, poiché questi possono essere segnali di intossicazione grave da litio.

• Sindrome maligna da neurolettici (NMS): Rara interazione con antipsicotici
• Sindrome di Brugada: Predisposizione genetica a aritmie mortali
• Nefrosi di Fanconi: Danno tubulare prossimale
• Ipercalcemia severa: Con rischio di crisi ipercalcemica

Effetti a lungo termine (terapie >10 anni)

L’uso prolungato può causare:

Nefropatia cronica

Caratterizzata da fibrosi interstiziale e microcisti corticali. Il 20-30% dei pazienti con >15 anni di terapia sviluppa una riduzione del GFR significativa.

Iperparatiroidismo

Il litio riduce la sensibilità dei recettori del calcio nelle paratiroidi. Richiede monitoraggio del calcio e del PTH annuale.

Alterazioni cognitive persistenti

Deficit subcorticali della memoria e dell’attenzione, parzialmente reversibili dopo sospensione.

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6. Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza (Categoria D – FDA)

Il litio attraversa la barriera placentaria e raggiunge concentrazioni nel feto pari a quelle materne. Il rischio maggiore è rappresentato dalle malformazioni cardiache, in particolare:

• Anomalia di Ebstein (displasia della valvola tricuspide)
• Atresia tricuspide
• Difetti del setto atriale e ventricolare
• Anomalie della grande arteria

Il rischio assoluto di malformazione cardiaca maggiore è circa il 4-12% (contro lo 0,5-1% della popolazione generale). Tuttavia, la cessazione improvvisa del litio in gravidanza comporta un rischio elevato di ricaduta psichiatrica, potenzialmente dannosa per la madre e il feto.

Raccomandazioni:

1. Valutazione pre-concepimento del rischio/beneficio
2. Se possibile, passare a farmaci più sicuri (es. lamotrigina, olanzapina) prima del concepimento
3. Se il litio è indispensabile, mantenere la dose minima efficace
4. Controllo dei livelli ematici ogni settimana (il volume plasmatico aumenta riducendo i livelli)
5. Ecocardiografia fetale dettagliata alla 18-20 settimana
6. Sospensione gradualmente 24-48 ore prima del parto (per ridurre il rischio di tossicità neonatale) e ripresa post-partum precoce

Allattamento

Il litio viene secreto nel latte materno a concentrazioni pari al 40-50% di quelle plasmatiche materne. Può causare nel lattante:

• Ipotonia muscolare
• Cianosi
• Alterazioni del ritmo cardiaco
• Ipotiroidismo
• Letargia e difficoltà di alimentazione

Decisione: Considerata la potenziale tossicità, l’allattamento al seno è generalmente controindicato durante la terapia con litio. Se il beneficio dell’allattamento viene giudicato superiore al rischio, è necessario:

• Monitorare i livelli di litio nel neonato
• Controllare TSH e creatininemia del lattante
• Somministrare al neonato supplementi di iodio per prevenire l’ipotiroidismo

Fertilità

Il litio può causare riduzione della libido e disfunzione erettile nell’uomo (20-30% dei casi), probabilmente legata all’effetto sul sistema dopaminergico. Nella donna, l’ipotiroidismo indotto può causare anovulazione e disturbi del ciclo mestruale.

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7. Interazioni con altri medicinali

Le interazioni farmacocinetiche del litio sono predominanti a livello renale (competizione per il trasporto tubulare) e farmacodinamiche (aumento della neurotossicità).

Interazioni che aumentano i livelli di litio (rischio tossicità)

Classe farmacologica	Esempi	Meccanismo	Azione consigliata
Diuretici tiazidici	Idroclorotiazide, clortalidone	Riduzione escrezione renale di Na e Li (40-50% aumento litio)	Riduzione dose litio del 50%, monitoraggio frequente
Diuretici dell’ansa	Furosemide, bumetanide	Variabile: acuta riduzione, cronica aumento	Monitoraggio attento
ACE-inibitori	Enalapril, lisinopril, ramipril	Riduzione filtrazione glomerulare, aumento reale	Evitare se possibile; se necessario ridurre dose litio
Sartani (ARB)	Losartan, valsartan, irbesartan	Effetto simile agli ACE-inibitori	Monitoraggio stretto
ANS	Indometacina, ibuprofene, naproxene	Inibizione prostaglandine, riduzione flusso renale	Evitare; preferire paracetamolo o aspirina bassi dosi
Metildopa	—	Meccanismo sconosciuto	Monitoraggio
Litio stesso	Variazioni di dose	Accumulo tissutale	Titolazione lenta

Interazioni che riducono i livelli di litio

• Teofillina, caffeina: Aumentano l’escrezione renale (teofillina aumenta GFR)
• Carbonato di calcio ad alte dosi: Riduce assorbimento intestinale
• Acetazolamide: Aumenta escrezione renale di litio
• Urea, mannitolo: Diuresi osmotica che aumenta eliminazione litio (usati nel trattamento della intossicazione)

Interazioni farmacodinamiche (aumento tossicità neurologica)

Interazioni con alimenti e integratori

• Cambiamenti drastici di apporto di sodio: Le diete povere di sale aumentano i livelli di litio; le diete ricche di sale li riducono. Mantenere un apporto costante di 2-3 g di sodio al giorno.
• Integratori di iodio: Aumentano il rischio di ipotiroidismo.
• Integratori di calcio: Possono interferire con l’assorbimento se assunti contemporaneamente.

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8. Sovradosaggio e tossicità

Sintomi di intossicazione da litio

La tossicità può essere classificata in base ai livelli plasmatici (misurati 12h post-dose):

Livello 1,5-2,0 mEq/L (Tossicità lieve-moderata)

Confusione mentale, letargia, iperriflessia, tremore fine, atassia leggera, nausea/vomito persistenti, diarrea, visione offuscata, acufeni.

Livello 2,0-2,5 mEq/L (Tossicità grave)

Stupor, agitazione psicomotoria, fascicolazioni muscolari, clono, ipertermia, ipotensione ortostatica, oliguria, crisi convulsive focali.

Livello >2,5 mEq/L (Tossicità letale)

Coma, convulsioni generalizzate status epilepticus, collasso circolatorio, aritmie cardiache (blocco AV completo, fibrillazione ventricolare), insufficienza renale acuta, morte.

Trattamento del sovradosaggio

1. Sospensione immediata del litio e dei diuretici/eventuali interagenti
2. Valutazione emodinamica: Controllo pressorio, ECG continuo, idratazione vena periferica
3. Correzione elettrolitica: Ripristino di sodio e potassio; cautela nel reinserimento sodico troppo rapido in caso di iponatriemia cronica (rischio mielinolisi pontina)
4. Eliminazione forzata:
   • Diuresi osmotica con mannitolo o urea
   • Emodialisi: Indicata per litio >2,5 mEq/L o sintomi neurologici severi indipendentemente dal livello. Il litio ha basso volume di distribuzione e basso peso molecolare, quindi è efficacemente dializzabile.
   • Emoperfusione: Non efficace (litio non legato a proteine)
5. Supporto sintomatico: Benzodiazepine per convulsioni, controllo temperatura, supporto respiratorio se necessario

Nota importante: I livelli plasmatici possono rimanere elevati o aumentare (ricbound) nelle 12-24 ore successive all’assunzione a causa del lento equilibrio tra compartimento intracellulare ed extravascolare. Il monitoraggio deve continuare fino a normalizzazione stabile (<1,0 mEq/L).

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9. Conservazione e smaltimento

Conservare il medicinale a temperatura ambiente (15-25°C), al riparo dalla luce e dall’umidità. Non congelare le formulazioni liquide. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non smaltire i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati per tutelare l’ambiente.

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10. Informazioni aggiuntive

Comportamenti da tenere durante la terapia

Per minimizzare i rischi e massimizzare i benefici della terapia:

• Identificazione: Portare sempre con sé un documento che attesti l’assunzione di litio (braccialetto medic alert in caso di emergenze)
• Idratazione: Bere 2-3 litri di acqua al giorno, aumentare in caso di clima caldo o attività fisica
• Apporto di sodio: Mantenere una dieta con sale regolare (evitare diete iposodiche o disidratazioni)
• Alcol: Limitare o evitare l’alcool che puà aumentare la sedazione e alterare l’umore
• Guida e macchinari: Il litio può ridurre i tempi di reazione. Valutare individualmente la capacità di guidare, specialmente all’inizio terapia o in caso di tremore marcato.

Tessera terapeutica del litio

È consigliabile che il paziente porti con sé una tessera contenente:

Nome e cognome
Dosaggio giornaliero e orari
Nome del medico curante e centro di riferimento
Numero di telefono di emergenza
Avviso: “In caso di svenimento/confusione, verificare livelli di litio ed elettroliti”
Allergie note

Effetti sulla capacità di svolgere attività sportiva

Gli sportivi devono considerare che il litio può causare:

• Tremore che interferisce con la precisione (tiro a segno, tiro con l’arco)
• Riduzione della sudorazione termoregolatoria (atleti endurance)
• Aumento del peso corporeo (sport agonistici con categorie)
• Poliuria che interferisce con le prestazioni

Cosa fare in caso di malattie intercorrenti

In caso di:

Vomito o diarrea >24 ore

Sospendere il litio temporaneamente, reidratare con soluzioni elettrolitiche, contattare il medico entro 24 ore per ripresa graduale.

Febbre >38,5°C

Aumentare l’assunzione di liquidi, monitorare la diuresi. Se la febbre persiste oltre 48 ore, ridurre dose del 50% fino a normalizzazione.

Intervento chirurgico programmato

Sospendere il litio 24-48 ore prima, mantenendo l’idratazione. Riprendere non appena possibile ingerire liquidi, con controllo livello ematico prima della dimissione.

Data di revisione del foglio illustrativo: Gennaio 2024

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Titolare AIC: Pharma Italia S.p.A.