Foglio Illustrativo: Anafranil (Clomipramina)

1. Denominazione del medicinale

Anafranil 10 mg compresse rivestite con film

Anafranil 25 mg compresse rivestite con film

Anafranil 75 mg compresse a rilascio prolungato

Anafranil 25 mg/2 ml soluzione iniettabile

Principio attivo: Cloridrato di clomipramina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

• 10 mg o 25 mg di cloridrato di clomipramina (equivalenti a 8,9 mg o 22,3 mg di clomipramina base)
• Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, magnesio stearato, talco, ipromellosa, macrogol, biossido di titanio (E171), ferro ossido giallo (E172) – solo per 25 mg

Comprime a rilascio prolungato (75 mg):

• 75 mg di cloridrato di clomipramina
• Sistema matrice a rilascio prolungato con idrossipropilmetilcellulosa

Soluzione iniettabile (2 ml):

• 25 mg di cloridrato di clomipramina
• Veicolo: acqua per preparazioni iniettabili, glicerolo, sodio cloruro

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (10 mg e 25 mg), compresse a rilascio prolungato (75 mg), soluzione iniettabile per uso intramuscolare o endovenoso.

4. Indicazioni terapeutiche

4.1 Indicazioni principali

Anafranil è indicato per il trattamento dei seguenti disturbi:

1. Disturbo Ossessivo-Compulsivo (DOC): trattamento di prima linea per la riduzione delle ossessioni e dei compulsioni
2. Depressione maggiore: episodi di depressione endogena, reattiva e psicotica
3. Disturbi d’ansia: attacchi di panico, fobia sociale, ansia generalizzata
4. Enuresi notturna: solo nei bambini di età superiore ai 6 anni, dopo esclusione di cause organiche
5. Cataplessia associata a narcolessia
6. Dolori neuropatici cronici: nevralgie, dolore fantasma, neuropatia diabetica (uso off-label in alcuni paesi)

4.2 Popolazione pediatrica

L’uso in bambini e adolescenti deve essere limitato ai casi di DOC severo e depressione resistente ad altri trattamenti, sotto stretta supervisione specialistica.

5. Posologia e modalità d’uso

5.1 Adulti

Disturbo Ossessivo-Compulsivo

Posologia iniziale: 25 mg al giorno, suddivisi in dosi multiple o come dose singola serale. Aumentare gradualmente di 25 mg ogni 3-4 giorni fino a raggiungere la dose terapeutica di 100-150 mg al giorno. Dose massima: 250 mg/die.

Depressione

Posologia iniziale: 50-75 mg al giorno (25 mg 2-3 volte al giorno oppure 75 mg rilascio prolungato come dose singola serale). Aumentare se necessario fino a 150 mg/die. In casi gravi, fino a 300 mg/die sotto controllo ospedaliero.

Attacchi di panico

Iniziare con 10 mg/die per minimizzare l’ansia iniziale, aumentare gradualmente fino a 75-150 mg/die.

5.2 Anziani (over 65)

Iniziare con 10 mg/die, aumentando lentamente (ogni 5-7 giorni). Dose massima consigliata: 75-100 mg/die a causa del maggiore rischio di effetti anticolinergici e cardiovascolari.

5.3 Bambini e adolescenti

Solo per DOC severo:

• 6-10 anni: iniziare con 10 mg/die, massimo 50 mg/die
• 11-18 anni: iniziare con 25 mg/die, massimo 100 mg/die o 3 mg/kg di peso corporeo

5.4 Via di somministrazione

Modalità specifiche per formulazioni

Compresse rivestite: deglutire intere, preferibilmente dopo i pasti per ridurre irritazione gastrica.

Compresse a rilascio prolungato: deglutire intere senza masticare, preferibilmente la sera. Non dividere o frantumare.

Soluzione iniettabile: uso esclusivamente ospedaliero. Intramuscolare: 25-50 mg ogni 8-12 ore. Endovenosa (solo in emergenze): infusione lenta in soluzione fisiologica, mai in bolo diretto.

5.5 Durata del trattamento

Periodo minimo efficace: 3-6 mesi per il DOC. Per la depressione, continuare per almeno 4-6 mesi dopo remissione. Sospensione graduale: ridurre di 25 mg ogni 3-5 giorni per evitare sindrome da sospensione.

6. Controindicazioni

Anafranil è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad altri antidepressivi triciclici
• Infarto miocardico recente (fase iniziale di recupero)
• Disturbi della conduzione cardiaca (blocco atrio-ventricolare, disturbi del ritmo)
• Aritmie cardiache non controllate
• Glaucoma ad angolo chiuso
• Ritenzione urinaria dovuta a ostruzione uropatica
• Ipertrofia prostatica grave
• Ileo paralitico
• Gravidanza (solo se strettamente necessario, specialmente primo trimestre)
• Allattamento
• Trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi (MAO): intervallo minimo di 14 giorni tra sospensione MAO e inizio Anafranil
• Intervento di chirurgia elettiva: sospendere almeno 48 ore prima dell’anestesia generale
• Porfiria epatica acuta
• Nei bambini di età inferiore ai 6 anni

7. Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

7.1 Cardiovascolari

Monitoraggio ECG obbligatorio prima e durante il trattamento in pazienti con fattori di rischio. La clomipramina può prolungare l’intervallo QT e causare aritmie potenzialmente fatali (torsione di punta).

7.2 Sistema nervoso centrale

Rischio di convulsioni: utilizzare con cautela in epilettici o con lesioni cerebrali organiche. Sospendere immediatamente in caso di crisi epilettica.

7.3 Psichiatriche

Potenziale attivazione di ideazione suicida, specialmente nei primi giorni di trattamento e nei giovani adulti. Monitoraggio stretto necessario.

7.4 Metaboliche ed endocrinologiche

Modificazioni della glicemia: sia iperglicemia che ipoglicemia riportate. Monitorare pazienti diabetici.

7.5 Speciali precauzioni

Attenzione: La clomipramina possiede proprietà anticolinergiche significative. I pazienti devono essere avvertiti di:

• Non guidare veicoli o usare macchinari complessi durante l’adattamento alla dose
• Rischio di sedazione importante
• Evitare esposizione solare eccessiva (fotosensibilità)
• Alzarsi lentamente per prevenire ipotensione ortostatica

7.6 Popolazioni speciali

Pazienti con disturbi epatici

Ridurre del 30-50% la dose, monitorare funzionalità epatica

Pazienti con disturbi renali

Riduzione dose consigliata, monitoraggio livelli plasmatici

Pazienti con patologia tiroidea

Monitoraggio TSH, possibile interazione con ormoni tiroidei

8. Interazioni

8.1 Controindicate

Farmaco/Classe	Effetto	Meccanismo
MAO-I (IMAO)	Sindrome serotoninergica, ipertensione, ipertermia	Inibizione ricaptazione serotoninergica
Moclobemide	Sindrome serotoninergica	Interazione farmacodinamica
Linezolid	Sindrome serotoninergica	Azione IMAO dell’antibiotico
Metilfenidato	Aumento concentrazione plasmatica TCA	Inibizione metabolismo epatico

8.2 Da evitare o usare con cautela

Farmaco	Rischio/Effetto
Antiaritmici di classe IA e III	Prolungamento additivo QT, aritmie ventricolari
Anticoagulanti orali	Aumento o diminuzione effetto anticoagulante
Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina)	Diminuzione livelli clomipramina; diminuzione soglia epilettica
Barbiturici, benzodiazepine	Potenziazione sedazione e depressione respiratoria
Alcol etilico	Potenziazione effetti sedativi e neurodepressivi
Anticolinergici	Addizione effetti anticolinergici (ritenzione urinaria, glaucoma, ileo)
Cimetidina	Aumento livelli plasmatici clomipramina (inibizione CYP2D6)
Diuretici	Aumento rischio iponatriemia (SIADH)
Fluoxetina, paroxetina	Aumento livelli clomipramina (inibizione CYP2D6)
Litio	Aumento neurotossicità, rischio convulsioni
Simpaticomimetici	Potenziazione effetti pressori (adrenalina, noradrenalina)
Terfenadina, astemizolo, cisapride	Aritmie ventricolari pericolose (torsione di punta)

8.3 Interazioni farmacocinetiche

La clomipramina è metabolizzata principalmente dal CYP2D6 e CYP3A4. Inibitori di questi enzimi (chinidina, fluoxetina, ketoconazolo) aumentano i livelli plasmatici. Induttori (carbamazepina, fenobarbital, tabacco) li diminuiscono.

9. Gravidanza e allattamento

9.1 Fertilità

Studi animali hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non ci sono dati sufficienti sull’uomo. Valutare rischio/beneficio in pazienti che desiderano concepire.

9.2 Gravidanza

Categoria FDA: C

Dati limitati sugli effetti tossici. Rischio di malformazioni cardiache se esposto nel primo trimestre. Rischio di sindrome da astinenza neonatale (irritabilità, tremori, ipotonia, difficoltà respiratorie) se usato nel terzo trimestre. Usare solo se il beneficio supera il rischio per il feto.

9.3 Parto

La clomipramina può essere associata a:

• Contrazioni uterine premature
• Ipertonia neonatale
• Disturbi del ritmo cardiaco neonatale
• Ipoglicemia neonatale

9.4 Allattamento

La clomipramina e i suoi metaboliti (desmetilclomipramina) passano nel latte materno in concentrazioni significative. Effetti osservati: sedazione, riduzione alimentazione, perdita di peso. Controindicato durante l’allattamento.

10. Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1.000, <1/100)
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (frequenza non determinabile dai dati disponibili)

10.1 Disturbi del sistema emolinfopoietico

Raro: eosinofilia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia emolitica, purpura trombocitopenica.

10.2 Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche, edema angioneurotico.

10.3 Disturbi endocrini

Comune: aumento di peso, ginecomastia (maschi), galattorrea (femmine), aumento prolattina plasmatica.

10.4 Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento appetito, ipoglicemia o iperglicemia.

Raro: iponatriemia (SIADH), specialmente negli anziani.

10.5 Disturbi psichiatrici

Molto comune: sonnolenza, affaticamento.

Comune: insonnia, agitazione, nervosismo, confusione mentale (anziani), disorientamento.

Non comune: allucinazioni (specialmente anziani), mania (in pazienti bipolari non diagnosticati), aggressività, incubi.

Raro: attivazione ideazione suicida, psicosi tossiche.

10.6 Disturbi del sistema nervoso

Frequenza	Effetto
Molto comune	Tremore, vertigini, cefalea
Comune	Disturbi della coordinazione motoria, parestesie, mioclono
Non comune	Convulsioni (crisi epilettiche), atassia, dysartria
Raro	Sindrome neurolettica maligna (raramente con TCA), neuropatia periferica (uso prolungato)

10.7 Disturbi oculari

Molto comune: disturbi dell’accomodazione (visione offuscata), midriasi.

Comune: aumento pressione intraoculare.

Raro: glaucoma acuto ad angolo chiuso.

10.8 Disturbi cardiaci

Comune: tachicardia, palpitazioni, disturbi della conduzione (blocco di branca, prolungamento QRS).

Non comune: aritmie ventricolari, extrasistoli.

Raro: infarto miocardico, torsione di punta, arresto cardiaco (overdose).

10.9 Disturbi vascolari

Molto comune: ipotensione ortostatica, vampate di calore.

Comune: ipertensione, edema periferico.

10.10 Disturbi respiratori

Comune: oppressione toracica.

Raro: bronchospasmo (pazienti asmatici), depressione respiratoria (overdose).

10.11 Disturbi gastrointestinali

Molto comune: secchezza delle fauci, stipsi.

Comune: nausea, vomito, anoressia, dispepsia, dolore epigastrico, diarrea.

Non comune: ileo paralitico, glossite, cambiamenti del gusto.

10.12 Disturbi epatobiliari

Raro: epatite colestatica o citolitica, aumento transaminasi, ittero.

10.13 Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: sudorazione eccessiva (iperidrosi), prurito, rash.

Raro: alopecia, fotosensibilità, reazioni di tipo orticaria.

10.14 Disturbi renali e urinari

Molto comune: ritenzione urinaria (specialmente maschi con ipertrofia prostatica).

Comune: disturbi della minzione, poliuria.

10.15 Disturbi del sistema riproduttivo

Comune: disturbi della libido, eiaculazione precoce o ritardata, impotenza, anorgasmia.

Raro: priapismo (richiede intervento medico urgente).

10.16 Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione.

11. Sovradosaggio

11.1 Sintomi

Il sovradosaggio di antidepressivi triciclici è potenzialmente letale. La dose letale è variabile ma generalmente superiore a 15-20 mg/kg (circa 1000-1500 mg per adulto).

Sintomi precoci (entro 6 ore):

• Agitazione, confusione, allucinazioni
• Mioclono, convulsioni tonico-cloniche
• Midriasi, secchezza delle fauci, ipertermia
• Tachicardia, aritmie
• Ritenzione urinaria

Sintomi gravi/tardivi:

• Coma profondo con iporiflessia
• Depressione respiratoria, arresto respiratorio
• Shock cardiogeno, collasso circolatorio
• Acidosi metabolica
• Aritmie ventricolari (torsione di punta), fibrillazione ventricolare
• Blocco cardiaco completo

11.2 Gestione del sovradosaggio

Trattamento d’emergenza:

1. Stabilizzazione cardiovascolare: monitoraggio continuo ECG, pressione arteriosa
2. Prevenzione assorbimento: lavanda gastrica entro 12 ore (ritardato svuotamento gastrico), carbone attivo
3. Correzione aritmie: bicarbonato sodico endovenoso per allargamento QRS >100 ms; evitare chinidina, procainamide, disopiramide
4. Convulsioni: diazepam endovenoso; se refrattarie, neuromuscolare bloccanti + ventilazione assistita
5. Supporto respiratorio: intubazione e ventilazione meccanica se necessario
6. Ipotensione: liquidi endovenosi, noradrenalina o dopamina (evitare adrenalina per rischio aritmie)
7. Alcalinizzazione urina: forzata diuresi non raccomandata; emodialisi inefficace per elevato legame proteico

11.3 Monitoring post-sovradosaggio

Osservazione ospedaliera minima 48-72 ore per monitorare ricomparsa sintomi (redisposizione tissutale).

12. Proprietà farmacologiche

12.1 Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Antidepressivi – antidepressivi non selettivi inibitori del ricaptaggio.

Codice ATC: N06AA04

Meccanismo d’azione

La clomipramina è un antidepressivo triciclico con effetto antidepressivo, ansiolitico, ossessivo-compulsivo ed anticolinergico. Inibisce selettivamente il ricaptaggio presinaptico della serotonina (5-HT) rispetto alla noradrenalina (NA), sebbene meno selettiva degli SSRI.

Metabolita attivo: desmetilclomipramina, che inibisce preferenzialmente il ricaptaggio di NA.

Effetti farmacologici

Sistema serotoninergico

Blocco del trasportatore SERT → aumento 5-HT sinaptica → down-regulation recettori 5-HT2A (effetto terapeutico tardivo)

Sistema noradrenergico

Blocco trasportatore NET → aumento NA sinaptica

Recettoriali

Antagonismo muscarinico (M1-M5), istaminergico (H1), α1-adrenergico, 5-HT2A/2C, D2 (debole)

Effetti sul canale sodico

Blocco dei canali del sodio a rapida inattivazione (membrana stabilizzante) → responsabile della cardiotossicità in overdose

12.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Biodisponibilità: circa 50% (effetto first-pass epatico). Assorbimento gastrointestinale rapido ma incompleto. Tmax compresse: 2-6 ore; compresse LP: 4-12 ore; IM: rapido.

Distribuzione

Volume di distribuzione: 10-20 L/kg. Legame proteico: 95-97% (principalmente albumina). Alta liposolubilità: attraversa la barriera ematoencefalica e la placenta.

Metabolismo

Epatico estenso tramite CYP2D6 e CYP3A4:

• N-desmetilazione → desmetilclomipramina (attiva)
• 2-idrossilazione → 2-idrossiclomipramina
• 8-idrossilazione → 8-idrossiclomipramina
• N-ossidazione

Genetica: metabolizzatori lenti (7-10% caucasici) mostrano livelli 2-3x superiori.

Eliminazione

Emivita clomipramina: 19-37 ore; emivita desmetilclomipramina: 54-77 ore. Eliminazione principalmente urinaria (60%) come metaboliti coniugati, feci (24%).

Steady-state

Raggiunto in 7-14 giorni di trattamento continuato.

12.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi su animali hanno mostrato:

• Tossicità acuta: LD50 topo/orale 500-800 mg/kg
• Tossicità cronica: epatotossicità dose-dipendente, cardiotossicità
• Carcinogenicità: nessun aumento tumori in studi su ratti e topi (2 anni)
• Mutagenicità: test in vitro e in vivo negativi
• Tossicità riproduttiva: effetti teratogeni in conigli (malformazioni cardiovascolari) a dosi elevate; nessun effetto in ratti e topi

13. Dati farmaceutici

13.1 Eccipienti

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

13.2 Incompatibilità

La soluzione iniettabile è incompatibile con soluzioni alcaline (precipitazione). Non mescolare con soluzioni di barbiturici, sulfamidi, penicillina G potassica.

13.3 Shelf-life

Compresse: 5 anni.

Soluzione iniettabile: 3 anni. Dopo apertura dell’ampolla, usare immediatamente.

14. Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal caldo e dall’umidità.

Non congelare la soluzione iniettabile. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

15. Natura e contenuto della confezione

Compresse rivestite con film

10 mg: blister PVC/PVDC/Alluminio da 30, 50 compresse.

25 mg: blister PVC/PVDC/Alluminio da 20, 30, 50 compresse.

Compresse a rilascio prolungato

75 mg: blister PVC/PVDC/Alluminio da 10, 20, 30 compresse.

Soluzione iniettabile

Confezione da 10 ampolle da 2 ml in vetro incolore (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica.

16. Istruzioni per l’uso e la manipolazione

La soluzione iniettabile deve essere ispettata visivamente per particelle estranee e scolorimento prima della somministrazione. Non utilizzare se opalescente o con precipitato.

17. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Farma S.p.A.

Via Giuseppe L. Squarcialupo, 50/B

00131 Roma – Italia

18. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

• Compresse 10 mg: AIC 0268430XX
• Compresse 25 mg: AIC 0268430YY
• Compresse LP 75 mg: AIC 0268430ZZ
• Soluzione iniettabile: AIC 0268430WW

19. Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data prima autorizzazione: 1980

Data ultimo rinnovo: 2015

20. Data di revisione del testo

Ultima revisione: Gennaio 2024

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Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica obbligatoria (RR – ricetta ripetibile o RRR – ricetta ripetibile limitativa a 30 giorni per le formulazioni iniettabili).

La clomipramina è inclusa negli elenchi delle sostanze psicoattive soggette a controllo speciale (Tabella II delle convenzioni internazionali sugli stupefacenti).

Informazioni per il paziente – Domande frequenti

Posso bere alcolici durante il trattamento?

No. L’alcol aumenta la sedazione e la depressione del sistema nervoso centrale, oltre a interferire con l’efficacia antidepressiva.

Quanto tempo deve passare prima che faccia effetto?

Per il DOC, miglioramenti iniziali dopo 2-4 settimane; massimo beneficio dopo 8-12 settimane. Per la depressione, effetto antidepressivo dopo 2-3 settimane.

Cosa devo fare se dimentico una dose?

La prenda non appena se ne ricorda, a meno che non sia quasi ora per la dose successiva. Non raddoppi la dose per compensare quella dimenticata.

Posso guidare?

Durante le prime settimane di trattamento e dopo aumenti di dose, eviti di guidare o usare macchinari pericolosi a causa del rischio di sedazione e vertigini.

Posso sospendere il farmaco da solo?

No. La sospensione deve essere graduale e supervisionata dal medico per evitare sintomi da astinenza (nausea, mal di testa, irritabilità, insonnia).