AVODART 0,5 mg capsule molli

Denominazione del medicinale

Avodart 0,5 mg capsule molli.

Dutasteride.

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 0,5 mg di dutasteride.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Struttura chimica e proprietà fisico-chimiche

La dutasteride è un analogo sintetico 4-azasteroide della testosterone, un inibitore selettivo competitivo sia dell’isoforma 1 che dell’isoforma 2 della 5α-reduttasi (5AR), enzima responsabile della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). La dutasteride si lega covalentemente in modo stabile alla 5AR formando un complesso enzima-inibitore stabile con una dissociazione lenta.

Forma farmaceutica

Capsula molda.

Capsule ovali, opache, di colore giallo chiaro, contenenti un liquido viscoso incolore o giallo chiaro, con la scritta “GX CE2” stampata in inchiostro rosso su una faccia.

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Dati clinici

Indicazioni terapeutiche

Avodart è indicato nel trattamento e nella prevenzione della progressione della iperplasia prostatica benigna (IPB) negli uomini adulti per:

• Ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA)
• Ridurre il rischio di necessità di intervento chirurgico, inclusa la resezione transuretrale della prostata (RTUP) e la prostatectomia
• Migliorare i sintomi urinari moderati-gravi associati all’IPB
• Ridurre il volume della prostata

La dutasteride può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con il tamsulosin, un antagonista alfa-adrenergico.

Meccanismo d’azione

La dutasteride inibisce entrambe le isoforme della 5α-reduttasi (tipo 1 e tipo 2), a differenza della finasteride che inibisce selettivamente solo l’isoforma di tipo 2. L’isoforma di tipo 1 è predominante nel fegato e nella cute, mentre quella di tipo 2 è prevalente nella prostata, nei genitali e nei follicoli piliferi. Entrambe le isoforme sono presenti nella prostata. L’inibizione della 5α-reduttasi impedisce la conversione del testosterone nel suo metabolita attivo, il diidrotestosterone (DHT), responsabile dell’iperplasia prostatica.

Posologia e modalità di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una capsula da 0,5 mg una volta al giorno.

Popolazione	Dosaggio	Note
Adulti maschi	0,5 mg/die	Somministrazione orale, indipendentemente dai pasti
Anziani (>65 anni)	0,5 mg/die	Nessun aggiustamento necessario
Insufficienza renale	0,5 mg/die	Nessun aggiustamento necessario (non eliminata renalmente)
Insufficienza epatica lieve-moderata	0,5 mg/die	Prudenza raccomandata, monitoraggio
Insufficienza epatica grave	Dati insufficienti, usare solo se strettamente necessario

Modalità di somministrazione

Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate né aperte, poiché il contenuto può irritare le mucose orali e faringee. La somministrazione può avvenire indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Durata del trattamento

Gli effetti terapeutici si manifestano generalmente entro 3-6 mesi di terapia continuativa. Il trattamento è di lunga durata e richiede monitoraggio periodico da parte dell’urologo. La sospensione della terapia comporta generalmente il ritorno ai valori basali del volume prostatico entro 6-12 mesi.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo (dutasteride), alla finasteride o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Donne, bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni
• Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C)

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti teratogeni e assorbimento cutaneo

Le donne in gravidanza o che potrebbero diventare tali non devono toccare le capsule danneggiate o aperte di Avodart. La dutasteride è assorbita attraverso la pelle. Se entra in contatto con la cute di una donna incinta, potrebbe causare anomalie dello sviluppo dei genitali esterni del feto di sesso maschile. Se si verifica un contatto cutaneo, la zona interessata deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.

Effetti sullo sperma

Durante gli studi clinici, sono stati osservati riduzioni del volume dello sperma e concentrazione spermatica, riduzione della motilità e alterazioni della morfologia spermatica. La dutasteride può ridurre il numero di spermatozoi nel liquido seminale o impedire la normale eiaculazione. Sebbene l’impatto sulla fertilità non sia stato completamente chiarito, i pazienti devono essere informati di questa possibilità.

Screening del PSA

La dutasteride riduce i livelli sierici di antigene prostatico specifico (PSA) di circa il 50% dopo 3-6 mesi di terapia. Per interpretare correttamente i valori di PSA nei pazienti in trattamento con Avodart, è necessario stabilire un nuovo valore basale dopo 3-6 mesi di terapia e monitorare regolarmente le variazioni. Qualsiasi aumento confermato del PSA dal valore più basso raggiunto durante la terapia con dutasteride potrebbe indicare la presenza di cancro alla prostata e deve essere valutato attentamente, anche se i valori rimangono entro i limiti normali.

Cancro alla prostata

Negli studi clinici controllati con placebo, la dutasteride è stata associata a un’incidenza maggiore di neoplasie prostatiche di alto grado (Gleason 8-10) rispetto al placebo. Tuttavia, il significato clinico di questa osservazione non è completamente chiarito. I medici devono valutare attentamente i benefici e i rischi prima di prescrivere Avodart per la prevenzione del cancro alla prostata.

Compromissione epatica

La dutasteride viene metabolizzata estesamente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l’esposizione sistemica alla dutasteride aumenta. Non ci sono dati clinici disponibili per pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).

Ipersensibilità e angioedema

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi rash cutaneo, prurito, orticaria, gonfiore locale e raramente angioedema (gonfiore del viso, labbra, lingua e/o gola che può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione).

Interazioni

Farmacocinetiche

La dutasteride è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) in vitro. Pertanto, potenziali interazioni farmacocinetiche possono verificarsi con inibitori o induttori di questo enzima.

Classe di farmaco	Esempi	Effetto sull’esposizione a dutasteride	Azione consigliata
Inibitori potenti del CYP3A4	Cetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina	Aumento significativo (fino a 2,5 volte)	Usare con cautela
Inibitori moderati del CYP3A4	Diltiazem, verapamil, fluconazolo	Aumento modesto (circa 1,3-1,5 volte)	Monitoraggio clinico
Induttori del CYP3A4	Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni	Riduzione dell’esposizione	Efficacia potenzialmente ridotta

Farmacodinamiche

Non sono emerse interazioni clinicamente significative tra dutasteride e tamsulosin, terazosina, doxazosina, warfarina, digossina, colesterolo, alfa-1-glicoproteina acida, fexofenadina, midazolam o omeprazolo. La dutasteride non influenza l’attività degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 in vitro.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza

Controindicato nelle donne. Avodart è indicato esclusivamente per l’uso maschile. Le donne incinte o che potrebbero diventare incinte non devono maneggiare le capsule danneggiate o aperte di Avodart a causa del rischio di assorbimento cutaneo e potenziali effetti teratogeni sul feto di sesso maschile (femminizzazione dei genitali esterni).

Allattamento

Avodart è controindicato nelle donne che allattano. Non è noto se la dutasteride sia escreta nel latte materno umano.

Fertilità

La dutasteride può ridurre la fertilità maschile attraverso la riduzione della qualità dello sperma (vedere paragrafo 4.4). L’impatto sulla fertilità generalmente si normalizza entro 6-12 mesi dalla sospensione del trattamento, ma in alcuni casi può persistere.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Avodart non ha o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, deve essere tenuto in considerazione che alcuni pazienti possono manifestare vertigini o sonnolenza quando Avodart viene co-somministrato con alfa-bloccanti.

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Effetti indesiderati

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state riportate negli studi clinici e/o post-marketing. La frequenza è definita come:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1.000, <1/100)
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Impotenza (disfunzione erettile)	Comune
	Alterazioni dell’eiaculazione (volume ridotto, eiaculazione retrograda, dolore all’eiaculazione)	Comune
	Ginecomastia (aumento del volume mammario)	Non comune
Patologie psichiatriche	Depressione	Non comune
	Disturbo dell’orgasmo	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (perdita di capelli)	Comune
	Ipertricosi (crescita anomala di peli), rash cutaneo, prurito, orticaria	Non comune
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Non comune
	Angioedema (compreso gonfiore del viso, labbra, lingua, faringe)	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore testicolare, aumento del volume testicolare	Non comune
Esami diagnostici	Riduzione del PSA sierico (vedere paragrafo 4.4)	Molto comune
	Aumento della libido (transitorio)	Non comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	Non comune
Patologie gastrointestinali	Costipazione, diarrea, dolore addominale, nausea	Non comune
Patologie epatobiliari	Epatite, aumento degli enzimi epatici (ALT, AST)	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rinofaringite	Comune
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Aumento di peso	Non comune

Descrizione dettagliata di alcune reazioni avverse

Eventi cardiovascolari

Nello studio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), è stato osservato un aumento del rischio di eventi cardiaci congestizi nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo (incidenza cumulativa 0,7% vs 0,4% nel primo anno; 2,0% vs 1,1% al quarto anno). La significatività clinica di questa osservazione non è completamente chiarita.

Neoplasie maligne

Come già menzionato, negli studi clinici è stato osservato un aumento dell’incidenza di neoplasie prostatiche di alto grado (Gleason 8-10) nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo.

Ginecomastia

La ginecomastia e la mastodinia (dolore mammario) generalmente si sviluppano entro i primi mesi di terapia. L’aumento del volume mammario può essere mono o bilaterale e talvolta associato a secrezioni dal capezzolo. Questi effetti generalmente regrediscono dopo la sospensione del trattamento, ma in alcuni casi possono persistere.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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Sovradosaggio

Non sono disponibili dati specifici sul sovradosaggio di dutasteride negli esseri umani. In caso di ingestione accidentale di dose eccessiva, devono essere attuate le misure di supporto generali usuali.

La dutasteride ha un volume di distribuzione elevato (da 300 a 500 litri) e si lega fortemente alle proteine plasmatiche (>99,0%), pertanto la dialisi non è efficace nel rimuovere il farmaco dal corpo.

Proprietà farmacologiche

Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: Inibitori della testosterone 5-alfa-reduttasi – ATC code: G04CB02.

La dutasteride è un inibitore selettivo competitivo di entrambe le isoforme (tipo 1 e tipo 2) della 5α-reduttasi (5AR), enzima intracellulare che converte il testosterone in DHT. La DHT è l’androgeno primario responsabile della crescita prostatica iperplastica e dell’ipertrofia prostatica. Inibendo la formazione di DHT, la dutasteride riduce le dimensioni della prostata, migliora il flusso urinario e riduce i sintomi dell’ostruzione e ritenzione urinaria.

Effetti sul PSA

Dopo 6 mesi di trattamento con dutasteride 0,5 mg/die, i livelli medi di PSA si riducono del circa 50%. I pazienti devono essere informati che il test del PSA deve essere ripetuto dopo 6 mesi di terapia per stabilire un nuovo valore basale.

Proprietà farmacocinetiche

Parametro	Valore	Note
Biodisponibilità assoluta	Circa 60% (intervallo 40%-94%)	Aumenta del 10-20% quando assunto con cibo
Legame proteico	>99,5%	All’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida
Volume di distribuzione	300-500 litri	Indica distribuzione tissutale estesa
Emivita terminale	5 settimane (range 3-10 settimane)	Dovuta al legame covalente con la 5AR
Clearance	Bassa (0,58 L/h)	Metabolismo epatico prevalente
Eliminazione	Feci (5%), urina (tracce)	Principalmente metaboliti inattivi

Assorbimento

La dutasteride viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) raggiunte entro 2-3 ore. La cimetidina, la ciclosporina e gli inibitori della pompa protonica non influenzano significativamente la farmacocinetica della dutasteride.

Distribuzione

La dutasteride si distribuisce ampiamente nei tessuti. È stata rilevata nel liquido seminale in concentrazioni che rappresentano circa il 20% dei livelli plasmatici (da 0,01 a 0,15 ng/mL dopo 6 mesi di trattamento).

Metabolismo

La dutasteride viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4. I metaboliti 4′-idrossidutasteride, 6-idrossidutasteride e 1,2-didro-dutasteride sono meno attivi della dutasteride madre.

Lineareità

La dutasteride segue una cinetica di primo ordine a dosi da 0,5 mg a 5 mg. A dosi più elevate (>10 mg), si osserva una cinetica non lineare dovuta alla saturazione del legame alla 5AR.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, subcronica e cronica, genotossicità, tossicità sulla riproduzione e carcinogenicità non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo.

Negli studi di carcinogenicità su ratti e topi, la dutasteride non ha mostratopotenziale carcinogeno. La dutasteride ha mostrato effetti anti-androgenici nei roditori maschi (femminilizzazione dei genitali nei feti, atrofia/ipersensibilità degli organi riproduttivi negli adulti) coerenti con il suo meccanismo d’azione farmacologico.

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Informazioni farmaceutiche

Elenco degli eccipienti

Capsula: gelatina, glicerolo 85%, acqua depurata, ossido di ferro giallo (E172), diossido di titanio (E171).

Contenuto: trigliceridi a catena media (Miglyol 812), butilidrossitoluene (E321) (antiossidante).

Inchiostro per stampa: gommalacca, propilenglicole, ossido di ferro rosso (E172), soluzione ammoniacale concentrata.

Incompatibilità

Non pertinente.

Periodo di validità

3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone: 6 mesi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere dall’umidità. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 30 capsule molli in flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a vite in polipropilene contenente essicante (silice gel).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Le capsule devono essere ingerite intere, senza masticare o aprire, perché il contenuto può irritare la mucosa orofaringea.

Disposizioni speciali per la manipolazione da parte delle donne

Le donne incinte o che potrebbero diventare incinte non devono maneggiare capsule danneggiate o aperte di Avodart. Se una donna incinta entra in contatto con il contenuto di capsule aperte o danneggiate, deve lavare immediatamente la zona di contatto con acqua e sapone e consultare un medico. Il contatto ripetuto con la dutasteride attraverso la pelle potrebbe portare a un accumulo del principio attivo e potenziali effetti sul feto maschio.

Smaltimento

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline S.p.A.

Via A. Fleming, 2

37135 Verona – Italia

Numeri di autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 036862011 – 30 capsule molli

Data della prima autorizzazione

12 ottobre 2002

Data dell’ultimo rinnovo

12 ottobre 2012

Revisione del testo

Maggio 2023

Attenzione: Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica. La terapia con dutasteride richiede monitoraggio urologico periodico. Non interrompere il trattamento senza consultare il medico curante. Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.