Foglio Illustrativo: Seroquel (Quetiapina)

Informazioni destinate al paziente

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. Questo medicinale è stato prescritto per lei soltanto. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

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1. Denominazione del medicinale

Seroquel 25 mg compresse rivestite con film

Seroquel 100 mg compresse rivestite con film

Seroquel 200 mg compresse rivestite con film

Seroquel 300 mg compresse rivestite con film

Principio attivo: Quetiapina (come quetiapina fumarato)

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Presentazione	Principio Attivo	Forma Farmaceutica
Seroquel 25 mg	Quetiapina fumarato equivalente a 25 mg di quetiapina	Compressa rivestita con film gialla, rotonda, biconvessa, impressa con “SEROQUEL 25” su un lato
Seroquel 100 mg	Quetiapina fumarato equivalente a 100 mg di quetiapina	Compressa rivestita con film gialla, rotonda, biconvessa, impressa con “SEROQUEL 100” su un lato
Seroquel 200 mg	Quetiapina fumarato equivalente a 200 mg di quetiapina	Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa, impressa con “SEROQUEL 200” su un lato
Seroquel 300 mg	Quetiapina fumarato equivalente a 300 mg di quetiapina	Compressa rivestita con film bianca, ovale, biconvessa, impressa con “SEROQUEL 300” su un lato

Eccipienti: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone, silice colloidale anidra, talco, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, diossido di titanio (E171), macrogol, ossido di ferro giallo (E172) – solo per 25 mg e 100 mg, ossido di ferro rosso (E172) – solo per 100 mg, ossido di ferro nero (E172) – solo per 100 mg.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Confezioni da 60 compresse.

4. Dati clinici

Indicazioni terapeutiche

Seroquel è indicato per il trattamento di:

• Schizofrenia
• Disturbo bipolare:
  • Trattamento degli episodi maniacali moderati o gravi, in monoterapia o in associazione con litio o valproato
  • Trattamento degli episodi depressivi gravi nella malattia bipolare
  • Prevenzione della ricorrenza di episodi maniacali o depressivi nella malattia bipolare
• Trattamento di supporto nel disturbo depressivo maggiore (in associazione con antidepressivi)

Meccanismo d’azione

La quetiapina è un antipsicotico atipico. Il meccanismo d’azione si basa sull’interazione con diversi recettori dei neurotrasmettitori nel cervello. Ha affinità per i recettori della dopamina D1 e D2, i recettori della serotonina 5-HT1A e 5-HT2, i recettori dell’istamina H1 e gli recettori adrenergici α1 e α2. La quetiapina non ha affinità per i recettori colinergici muscarinici e benzodiazepinici.

Posologia e modo di somministrazione

Schizofrenia

Dosaggio iniziale: 25 mg due volte al giorno, aumentato con incrementi di 25-50 mg due volte al giorno o tre volte al giorno fino a raggiungere una dose efficace, di solito tra 300 mg e 450 mg al giorno, suddivisa in due o tre dosi.

Dose di mantenimento: 150-750 mg al giorno.

Dosaggio massimo: 750 mg al giorno.

Disturbo bipolare – Episodi maniacali

Monoterapia: 100 mg al giorno in due dosi suddivise, aumentato a 200 mg al giorno entro il giorno 4, con aumenti ulteriori fino a 800 mg al giorno entro il giorno 6 se necessario. La dose efficace è generalmente tra 400 mg e 800 mg al giorno.

Terapia aggiuntiva: 200 mg al giorno in due dosi suddivise, aumentato a 400 mg al giorno entro il giorno 4. La dose può essere ulteriormente regolata fino a 800 mg al giorno.

Disturbo bipolare – Episodi depressivi

Dosaggio: 50 mg al giorno alla sera del primo giorno, 100 mg al giorno alla sera del secondo giorno, 200 mg al giorno alla sera del terzo giorno, 300 mg al giorno alla sera dal giorno 4 in poi. La dose massima raccomandata è 600 mg al giorno.

Disturbo depressivo maggiore (terapia aggiuntiva)

Dosaggio: 50 mg al giorno alla sera per i primi 2 giorni, poi 150 mg al giorno alla sera dal giorno 3 in poi. La dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno.

Pazienti anziani

Si raccomanda un’inizio del trattamento più graduale e una dose di mantenimento inferiore (generalmente 100-200 mg al giorno), con un titolamento più lento e un monitoraggio clinico attento.

Pazienti con compromissione epatica

La quetiapina è metabolizzata estensivamente dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica, l’inizio del trattamento dovrebbe essere a 25 mg al giorno, aumentato giornalmente di 25-50 mg fino a raggiungere una dose efficace, a seconda della tollerabilità clinica e della gravità della compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, ma il titolamento dovrebbe essere più lento e con dosi inferiori rispetto ai pazienti adulti.

Modo di somministrazione

Seroquel può essere somministrato con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, senza masticare o rompere. Per le dosi elevate, è preferibile assumere il medicinale prima di coricarsi a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

5. Controindicazioni

Seroquel è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati
• Associazione con potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione gravidanza)
• Bambini e adolescenti sotto i 18 anni (non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia)

6. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni neurolettiche maligne (RNM)

È stato segnalato un aumento del rischio di reazioni neurolettiche maligne (ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo, alterazione dello stato mentale, aumento dei livelli di creatinfosfokinasi) con tutti gli antipsicotici, inclusa la quetiapina. In caso di sospetto di RNM, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere instaurata una terapia appropriata.

Sindrome da discinesia tardiva

I pazienti trattati con antipsicotici, inclusa la quetiapina, possono sviluppare discinesia tardiva (movimenti involontari ritmici, principalmente della lingua e/o del viso). La sindrome può comparire tardivamente durante il trattamento e persino dopo la sospensione. Se compaiono segni di discinesia tardiva, è necessario valutare la sospensione del trattamento.

Effetti metabolici

La quetiapina è associata a aumento di peso, iperglicemia e dislipidemia. È raccomandato:

1. Valutare il peso corporeo, la circonferenza della vita, la glicemia a digiuno e il profilo lipidico all’inizio del trattamento
2. Monitorare regolarmente durante il trattamento (peso ogni settimana per le prime 4 settimane, poi a intervalli regolari)
3. Gestire le alterazioni metaboliche secondo le linee guida cliniche

Iperglicemia e diabete mellito

Gli antipsicotici atipici, inclusa la quetiapina, sono stati associati a casi di iperglicemia e diabete mellito o esacerbazione di diabete pre-esistente, talvolta con chetoacidosi o coma iperosmolare, inclusi decessi. I pazienti devono essere monitorati per sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia, debolezza).

Ipoensione ortostatica e sincope

Seroquel può causare ipotensione ortostatica, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio. È necessario un’aggiustamento graduale della dose. Pazienti anziani, con disidratazione, ipovolemia o malattia cardiovascolare richiedono particolare attenzione.

Effetti sul QT

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, ipokaliemia, ipomagnesemia, bradicardia o in associazione con altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QT.

Seizure (crisi convulsive)

Come altri antipsicotici, Seroquel può abbassare la soglia convulsiva. Deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di epilessia o con fattori di rischio per convulsioni.

Iperprolattinemia

Sebbene la quetiapina sia associata a livelli di prolattina generalmente inferiori rispetto agli antipsicotici tipici, può verificarsi aumento della prolattina che può causare amenorrea, galattorrea, ginecomastia e disturbi della funzione sessuale.

Tromboembolia venosa (TEV)

Casi di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda e embolia polmonare, sono stati segnalati con frequenza sconosciuta in associazione all’uso di antipsicotici. I fattori di rischio per la TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento.

Neutropenia e agranulocitosi

La neutropenia e l’agranulocitosi sono state segnalate durante il trattamento con antipsicotici, inclusa la quetiapina. Si raccomanda di controllare il numero dei leucociti e il differenziale in caso di sintomi suggestivi di infezione (febbre, mal di gola, sintomi influenzali).

Rischio suicidario

I pazienti con disturbo bipolare e depressione possono presentare rischio suicidario. È necessario un monitoraggio stretto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e durante le modifiche del dosaggio.

Sindrome da sospensione

L’interruzione improvvisa può causare sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, irritabilità, agitazione. Si raccomanda una sospensione graduale nel corso di almeno 1-2 settimane.

Accidenti cerebrovascolari

Nei pazienti anziani con demenza, gli antipsicotici atipici sono stati associati a un aumento del rischio di ictus. Seroquel non è indicato per il trattamento della demenza.

7. Interazioni

Farmacocinetiche

La quetiapina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4. Pertanto, gli inibitori o gli induttori di questo enzima influenzano la concentrazione plasmatica della quetiapina.

Farmaco	Effetto	Raccomandazione
Ketoconazolo, Itraconazolo, Fluconazolo, Eritromicina	Aumento delle concentrazioni di quetiapina	Evitare combinazione con ketoconazolo. Ridurre dose di quetiapina se co-somministrato con altri potenti inibitori CYP3A4
Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital, glucocorticoidi	Riduzione significativa delle concentrazioni di quetiapina (fino all’80%)	Aumentare la dose di quetiapina in base alla risposta clinica
Cimetidina	Aumento moderato delle concentrazioni	Non richiede aggiustamento della dose
Tioridazina	Aumento del clearance della quetiapina	Possibile necessità di aggiustamento della dose

Farmacodinamiche

Depressori del SNC: L’associazione con alcool, benzodiazepine, antidepressivi triciclici, narcotici e altri depressori del sistema nervoso centrale può aumentare la sedazione e la depressione respiratoria.

Antagonisti della dopamina e levodopa: La quetiapina può antagonizzare gli effetti dei farmaci dopaminergici. Usare con cautela in pazienti con malattia di Parkinson.

Altri farmaci che prolungano l’intervallo QT: Antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antimalarici, cisapride, metadone. Evitare associazioni o monitorare l’ECG.

Ipotensivi: La quetiapina può potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antiipertensivi.

8. Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di quetiapina in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma sono stati osservati effetti tossici sulla riproduzione. Il rischio per l’uomo è sconosciuto. Seroquel non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Neonati esposti ad antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza hanno rischio di reazioni extrapiramidali e/o di sindrome da sospensione dopo il parto.

Allattamento

La quetiapina è escreta nel latte materno. Si sono osservati effetti avversi nel neonato. Il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato. Se il trattamento è necessario, l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità negli studi animali. Non ci sono dati clinici adeguati.

9. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Seroquel può causare sonnolenza e sedazione. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari, specialmente durante il periodo iniziale di trattamento, finché non conoscono la loro tolleranza individuale al medicinale.

10. Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione dei sistemi e organi MedDRA e la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema ematopoietico e linfatico

• Comune: leucopenia, diminuzione del numero dei neutrofili
• Non comune: eosinofilia, anemia, trombocitopenia
• Raro: neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Molto comune: aumento di peso, aumento dell’appetito
• Comune: diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipertrigliceridemia, aumento del colesterolo totale, aumento del colesterolo LDL, diminuzione del colesterolo HDL, iperlipidemia
• Non comune: ipoglicemia, iponatremia, aumento del glucosio nel sangue

Disturbi psichiatrici

• Molto comune: sonnolenza, sedazione
• Comune: depressione, pensieri suicidi, incubi, allucinazioni, irritabilità, agitazione, ansia, insonnia, disturbi del linguaggio
• Non comune: apatia, anorgasmia, disturbo del desiderio sessuale, delirio, libido diminuita, euforia
• Raro: catatonia, sonnambulismo

Disturbi del sistema nervoso

• Comune: capogiri, cefalea, tremori, distonia, ipocinesia, iperestesia, ipotensione ortostatica con vertigini, disturbi extrapiramidali, acatisia, disartria, sincope
• Non comune: convulsioni, crisi epilettiche, distonia oculogira, disgeusia, irrequietezza psicomotoria, miosi
• Raro: sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva, discinesia

Disturbi dell’occhio

• Comune: visione offuscata
• Non comune: acufeni

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

• Non comune: acufeni, vertigini

Disturbi cardiaci

• Comune: tachicardia, palpitazioni, prolungamento dell’intervallo QT
• Non comune: bradicardia, extrasistole, blocco atrioventricolare, allungamento dell’onda T
• Raro: torsione di punta, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco, miocardite

Disturbi vascolari

• Comune: ipotensione ortostatica, aumento della pressione diastolica
• Non comune: flebite, aumento della pressione sistolica

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

• Comune: rinite, tosse, congestione nasale, dispnea, infezioni delle vie respiratorie superiori
• Non comune: epistassi, sensazione di costrizione alla gola, polmonite da aspirazione, russare

Disturbi gastrointestinali

• Molto comune: secchezza delle fauci
• Comune: stipsi, dispepsia, vomito, aumento della saliva, disfagia, flatulenza, nausea
• Non comune: pancreatite, glossite, stomatite, ileo paralitico, megacolon tossico

Disturbi epatobiliari

• Comune: aumento delle transaminasi (ALT, AST), aumento della GGT, aumento delle fosfatasi alcaline
• Non comune: epatite (inclusa insufficienza epatica), ittero, aumento della bilirubina

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: sudorazione, eruzione cutanea
• Non comune: angioedema, fotosensibilità, alopecia, rash maculopapulare, eczema, dermatite
• Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

• Comune: dolore muscolare, rigidità muscolare, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, crampi
• Non comune: rabdomiolisi, tendinite

Disturbi renali e urinari

• Comune: infezioni delle vie urinarie, ritenzione urinaria
• Non comune: disuria, pollachiuria, incontinenza urinaria

Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella

• Comune: disturbi dell’eiaculazione, disfunzione erettile, galattorrea, ginecomastia, amenorrea, irregolarità mestruali
• Non comune: priapismo

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Comune: astenia, malessere, piressia, edema periferico, dolore toracico, affaticamento, edema
• Non comune: cadute, edema facciale, reazioni da sospensione

Esami diagnostici

• Comune: aumento della proteina C reattiva, aumento della creatinfosfokinasi, diminuzione della T3 libera, diminuzione della T4 libera, aumento della TSH
• Non comune: aumento del peso corporeo

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Invitiamo i pazienti a chiedere consiglio al medico o al farmacista per qualsiasi effetto indesiderato, anche se non descritto in questo foglio.

11. Sovradosaggio

Sintomi

I segni e i sintomi di sovradosaggio con quetiapina includono:

• Sedazione profonda
• Coma
• Depressione del sistema nervoso centrale
• Ipotensione
• Tachicardia
• Ipoventilazione
• Convulsioni
• Prolungamento dell’intervallo QT

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, con monitoraggio cardiaco continuo a causa del rischio di aritmie. La lavanda gastrica può essere utile se eseguita entro poche ore dall’ingestione. Il carbone attivo può essere somministrato per ridurre l’assorbimento. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci nell’eliminazione della quetiapina.

12. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica

Antipsicotici (neurolettici atipici) – Derivati della dibenzotiazepina. Codice ATC: N05AH04

Meccanismo d’azione

La quetiapina è un antipsicotico atipico che interagisce con numerosi recettori neurotrasmettitoriali nel cervello. Ha affinità per:

Recettori dopaminergici

Antagonista ai recettori D1 e D2 con affinità maggiore per i recettori D2 nel mesolimbico rispetto alla striatale nigra

Recettori serotoninergici

Antagonista ai recettori 5-HT2A e agonista parziale ai recettori 5-HT1A

Recettori adrenergici

Antagonista ai recettori α1 e α2

Recettori istaminergici

Antagonista ai recettori H1

Recettori colinergici muscarinici

Nessuna affinità significativa

Questo profilo recettoriale spiega l’efficacia antipsicotica con minore rischio di effetti extrapiramidali rispetto agli antipsicotici tipici, ma anche la sedazione, l’ipotensione ortostatica e gli effetti metabolici.

Effetti elettrocardiografici

La quetiapina causa un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT. L’incremento medio dell’intervallo QT corretto (QTc) è di 5-7 msec alle dosi terapeutiche.

13. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La quetiapina è ben assorbita per via orale. La biodisponibilità assoluta è del 100%. Il Cmax viene raggiunto entro 1-2 ore dalla somministrazione. L’assorbimento non è influenzato significativamente dal cibo.

Distribuzione

La quetiapina si distribuisce ampiamente nei tessuti con un volume di distribuzione di circa 10 L/kg. Il legame proteico è dell’83%. La quetiapina attraversa la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

La quetiapina è estensivamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso il citocromo P450 3A4. I metaboliti principali sono l’acido 7-idrossi-quetiapina e la quetiapina sulfoxido, entrambi farmacologicamente inattivi.

Eliminazione

L’emivita terminale è di circa 6 ore. La clearance media è di 170 mL/min. Solo l’1% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Il 73% della dose viene escreta nelle urine e il 20% nelle feci come metaboliti.

Farmacocinetica in gruppi speciali

• Anziani: Clearance ridotta del 40% rispetto ai giovani adulti
• Compromissione epatica: Aumento dell’AUC del 300% nei pazienti con cirrosi
• Compromissione renale: Aumento dell’AUC del 25% (non clinicamente rilevante)
• Sesso: Le donne presentano una clearance inferiore del 17-30%

14. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi speciali per l’uomo oltre a quelli già descritti nelle sezioni precedenti. Studi sulla carcinogenicità hanno mostrato un aumento incipiente di adenomi della mammella nei ratti femmina e carcinomi mammari nei ratti maschio, probabilmente correlati all’iperprolattinemia. Non è stato osservato aumento dell’incidenza tumorale nei topi. La quetiapina è risultata non mutagena nei test standard.

15. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Lattosio monoidrato
• Cellulosa microcristallina
• Povidone K30
• Diossido di silice colloidale anidro
• Talco
• Magnesio stearato

Rivestimento:

• Ipromellosa 2910
• Diossido di titanio (E171)
• Macrogol 400
• Ossido di ferro giallo (E172) – 25 mg e 100 mg
• Ossido di ferro rosso (E172) – 100 mg
• Ossido di ferro nero (E172) – 100 mg

16. Incompatibilità

Non applicabile.

17. Durata di conservazione

3 anni dalla data di fabbricazione.

Dopo l’apertura della confezione originale: utilizzare entro 6 mesi.

18. Precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

19. Natura e contenuto della confezione

Confezioni in blister di PVC/PVDC alluminio contenenti 60 compresse rivestite con film.

Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

20. Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Non sono richieste istruzioni speciali per la manipolazione. In caso di contatto con la polvere della compressa rotta, lavare le mani con acqua e sapone. Non utilizzare il medicinale se il blister è rotto o aperto.

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Informazioni per il personale sanitario sui farmaci equivalenti e generici

La quetiapina è disponibile anche come medicinale equivalente (generico). I farmaci equivalenti contengono lo stesso principio attivo nella stessa forma farmaceutica, ma possono differire per gli eccipienti. È importante verificare la tollerabilità individuale ai vari eccipienti, specialmente in caso di allergie note o intolleranze al lattosio.

La sostituzione di un medicinale di marca con un equivalente deve avvenire sotto controllo medico, specialmente in caso di cambiamenti nella risposta terapeutica o comparsa di nuovi effetti indesiderati.

Consigli per pazienti e caregivers

Stile di vita

• Mantenere una dieta equilibrata e controllare l’apporto calorico per prevenire l’aumento di peso
• Effettuare attività fisica regolare
• Evitare l’assunzione di alcool
• Non interrompere bruscamente il trattamento

Monitoraggio

• Controlli periodici della glicemia e dei lipidi
• Monitoraggio della pressione arteriosa
• Controlli del peso corporeo regolari
• Visite oculistiche periodiche

Quando contattare immediatamente il medico

• Febre, rigidità muscolare, confusione mentale
• Difficoltà respiratorie o ingoiare
• Eruzione cutanea grave o gonfiore del viso
• Palpitazioni o svenimento
• Pensieri suicidi o comportamenti autolesionistici
• Movimenti involontari della lingua o del viso

Per ulteriori informazioni: contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) completo disponibile presso le farmacie o sul sito web dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

Data dell’ultima revisione: [Inserire data]

Titolare AIC: AstraZeneca S.p.A. o equivalente generico