Foglio Illustrativo: Zofran (Ondansetrone)

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2. Composizione Qualitativa e Quantitativa

Ogni compressa rivestita contiene:

• Principio attivo: ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 4 mg o 8 mg di ondansetrone base
• Excipients: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol

Ogni fiala per uso parenterale (2 ml o 4 ml) contiene:

• Ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 4 mg o 8 mg di ondansetrone base
• Citratobuffer, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili

Nota importante: Le compresse orodispersibili contengono aspartame (E951), fonte di fenilalanina, e non sono adatte ai pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU).

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3. Forma Farmaceutica

Compresse rivestite con film (giallo per 4 mg, bianco per 8 mg); compresse orodispersibili bianche; sciroppo limpido incolore; soluzione iniettabile limpida; supposte torpediformi.

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4. Informazioni Terapeutiche

4.1 Indicazioni

Zofran è indicato per il controllo di:

1. Nausea e vomito indotti da chemioterapia citotossica (CINV) e radioterapia
2. Nausea e vomito post-operatori (PONV)
3. Nausea e vomito acuti e ritardati associati a regimi chemio-tossici emetogeni altamente o moderatamente elevati

4.2 Meccanismo d’Azione

L’ondansetrone è un antagonista selettivo competitivo dei recettori 5-HT₃ (5-idrossitriptamina o serotonina) a livello periferico (nelle terminazioni vagali enterocromaffini) e centrale (zona chemio-trigger del sistema nervoso centrale). Bloccando l’attivazione di questi recettori, inibisce il riflesso del vomito mediato dalla serotonina.

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5. Posologia e Modalità di Somministrazione

5.1 Nausea e Vomito Chemio-Indotti

Paziente	Dosaggio orale	Dosaggio endovenoso	Timing
Adulti e adolescenti (>18 anni)	8 mg 1-2 ore prima della chemioterapia, poi 8 mg ogni 12 ore per 24 ore	0,15 mg/kg (max 16 mg) infusione 15 min prima, poi 8 mg EV o PO ogni 4-6 ore	30 min prima inizio trattamento
Bambini (6 mesi-18 anni)	4 mg (10-20 kg) o 8 mg (>20 kg) prima della chemio	0,15 mg/kg (max 8 mg) EV infusione 15 min	Immediatamente prima della chemio
Anziani (>65 anni)	Non richiede aggiustamento posologico specifico	Riduzione cautelativa consigliata in caso di compromissione epatica grave	Come per adulti

5.2 Nausea e Vomito Post-Operatori

• Prevenzione: 16 mg per via orale 1 ora prima dell’induzione anestesiologica; oppure 4 mg EV immediatamente prima dell’induzione
• Trattamento: 4 mg EV o IM in un’unica somministrazione

5.3 Nausea e Vomito da Radioterapia

8 mg per via orale 1-2 ore prima della seduta radioterapica, ripetere ogni 8 ore durante il trattamento. Per radioterapia addominale totale singola frazione: 8 mg 1-2 ore prima, poi ogni 8 ore per 1-2 giorni dopo il trattamento.

5.4 Modalità di Somministrazione Specifiche

Compresse orodispersibili

Non richiedono acqua. Tenere la compressa nel blister fino al momento dell’uso. Estrarre con le dita asciutte e posizionare sulla lingua, dove si dissolve in pochi secondi, quindi deglutire con la saliva.

Soluzione iniettabile

Da diluire in 50-100 ml di soluzione fisiologica o glucosata al 5% per infusione lenta (15 minuti). Non mescolare con altri medicinali nello stesso sacchetto.

Sciroppo

Agitare bene prima dell’uso. Utilizzare il dosatore fornito. Può essere assunto con o senza cibo.

Informazioni aggiuntive su pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh C) e clearance epatica ridotta, la mezza vita plasmatica dell’ondansetrone aumenta da 3-4 ore a 20 ore. Si raccomanda di non superare la dose totale giornaliera di 8 mg, suddivisa in due somministrazioni.

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6. Controindicazioni

Zofran è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota all’ondansetrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Associazione con apomorfina (rischio di ipotensione grave e perdita di coscienza)
• Pazienti con sindrome del QT lungo congenito o acquisito
• Pazienti in terapia concomitante con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT (antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici, macrolidi, fluoroquinoloni)
• Ipopotassemia o ipomagnesiemia non corretta (fattori di rischio per torsione di punta)

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7. Avvertenze Speciali e Precauzioni di Impiego

7.1 Rischio di Aritmie Cardiache

L’ondansetrone può causare prolungamento dell’intervallo QT, portando a torsione di punta, aritmia potenzialmente fatale. Monitorare ECG in pazienti con:

1. Malattie cardiache organiche pregresse
2. Bradiaritmie o blocco atrio-ventricolare
3. Terapia concomitante diuretici (perdita di elettroliti)
4. Età avanzata (>75 anni)

7.2 Sindrome da Serotonina

L’uso concomitante di Zofran con altri agenti serotoninergici (SSRI, SNRI, triptani, tramadolo, litio) può determinare sindrome da serotonina. Sintomi: agitazione, confusione, ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonoma.

7.3 Ileo Paralitico

Nei pazienti chirurgici, l’ondansetrone potrebbe mascherare segni progressivi di ileo meccanico o paralitico post-operatorio. Monitorare la funzione intestinale.

7.4 Reazioni di Ipersensibilità

Rari casi di reazioni anafilattiche, broncospasmo, angioedema, orticaria e shock anafilattico sono stati segnalati, specialmente con formulazione endovenosa. Disponibilità di mezzi di risanamento d’emergenza obbligatoria.

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8. Interazioni con Altri Medicinali

Classe/Medicinale	Effetto	Raccomandazione
Apomorfina	Ipotensione profonda, perdita coscienza	Controindicata l’associazione
Inibitori CYP1A2 (ciprofloxacina, fluvoxamina)	Aumento concentrazione ondansetrone	Monitoraggio clinico
Induttori CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina)	Riduzione clearance ondansetrone	Possibile riduzione efficacia
Tramadolo	Riduzione analgesia tramadolo; rischio serotoninergico	Valutare rapporto rischio/beneficio
Diuretici dell’ansa e tiazidici	Ipokaliemia/ipomagnesiemia (prolungamento QT)	Correggere elettroliti prima del trattamento
Anticoagulanti orali (warfarin)	Prolungamento lieve tempo di protrombina	Monitorare INR in avvio/sospensione terapia

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9. Gravidanza, Allattamento e Fertilità

9.1 Gravidanza

Dati limitati sull’uso di ondansetrone in gravidanza. Studi epidemiologici non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni maggiori, sebbene un leggero aumento del rischio di difetti cardiaci (specialmente septum interventricolare) sia stato segnalato in alcuni studi osservazionali. Categoria FDA: B. Da usare solo se chiaramente necessario e dopo valutazione del rapporto rischio/beneficio da parte del medico.

9.2 Allattamento

L’ondansetrone viene escreto nel latte materno. Si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento e per 48 ore dopo l’ultima somministrazione.

9.3 Fertilità

Studi preclinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile o femminile.

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10. Effetti Indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), non nota (non può essere definita).

Disturbi del sistema nervoso

• Molto comune: cefalea (11-24% dei pazienti), sensazione di calore o vampate
• Comune: vertigini, sonnolenza, disturbi del movimento (discinesia, tremore)
• Raro: crisi convulsive, distonia acuta, disartria
• Molto raro: sindrome serotoninergica, amnesia transitoria

Disturbi gastrointestinali

• Comune: stipsi (5-10%), diarrea, dolore addominale, secchezza delle fauci
• Non comune: disturbi della visione (transitoria), xerostomia
• Raro: elevazione transitoria delle transaminasi, ittero

Disturbi cardiaci

• Non comune: aritmie cardiache, tachicardia, extrasistole
• Raro: prolungamento QT, torsione di punta, fibrillazione ventricolare
• Molto raro: arresto cardiaco, bradicardia severa

Disturbi vascolari

• Comune: ipotensione ortostatica
• Non comune: cianosi, tromboflebite al sito di iniezione
• Raro: shock anafilattico con collasso cardiovascolare

Disturbi cutanei e del tessuto connettivo

• Comune: rash cutaneo
• Non comune: orticaria, prurito
• Raro: angioedema, dermatite esfoliativa

Disturbi metabolici

• Raro: ipokaliemia, ipocalcemia
• Molto raro: disturbi dell’equilibrio acido-base

Reazioni locali

Con formulazione EV: dolore, bruciore, eritema o indurimento al sito di iniezione; flebiti chimiche se iniezione rapida o non diluita.

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11. Sovradosaggio

I sintomi da sovradosaggio includono: sudorazione profusa, nausea, vertigini, cefalea intensa, sonnolenza grave, tachicardia, e nei casi severi, perdita di coscienza e crisi convulsive.

Trattamento: Non esiste antidoto specifico. Si raccomanda:

1. Somministrazione di carbone vegetale attivo entro 2 ore dall’ingestione (se per via orale)
2. Trattamento sintomatico e supportivo
3. Monitoraggio ECG prolungato (rischio aritmie)
4. Correzione eventuali alterazioni elettrolitiche
5. Dialisi ematica o peritoneale poco efficace (legame proteico elevato)

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12. Proprietà Farmacologiche

12.1 Proprietà Farmacodinamiche

Gruppo terapeutico: Antiemetici e antinauseanti, antagonisti recettori 5-HT3. Codice ATC: A04AA01.

L’ondansetrone antagonizza selettivamente i recettori 5-HT₃ senza effetti sui recettori dopaminergici D₂, muscarinici o istaminergici H₁, spiegando la scarsa incidenza di effetti extrapiramidali rispetto agli antiemetici tradizionali (metoclopramide, fenotiazine).

12.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento

Biodisponibilità orale circa 60% (effetto primo passaggio epatico). Cmax raggiunta entro 1,5-2 ore. Compresse orodispersibili: biodisponibilità superiore del 10% rispetto a compresse tradizionali.

Distribuzione

Volume di distribuzione: 140-160 L. Legame proteico plasmatico: 70-76%. Attraversa la barriera ematoencefalica (concentrazione liquorica 10-30% di quella plasmatica).

Metabolismo

Elevato metabolismo epatico tramite CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Principali metaboliti: 8-idrossi-ondansetrone (attivo) e glucuronidi. Effetto primo passaggio significativo.

Eliminazione

Emivita terminale: 3-4 ore (fino a 20 ore in cirrosi). Eliminazione renale: circa 50% come metaboliti, 5% immodificato; fecale: 25%.

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13. Dati Preclinici di Sicurezza

Studi su animali non hanno evidenziato potenziale oncogeno o mutageno. Studi di tossicità sulla riproduzione non hanno mostrato effetti teratogeni nei roditori, ma leggera riduzione del peso fetale e aumento morte fetale a dosi maternamente tossiche.

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14. Conservazione

• Non conservare a temperatura superiore ai 30°C
• Proteggere dalla luce (specialmente fiale e sciroppo)
• Non congelare la soluzione iniettabile
• Sciroppo: una volta aperto, utilizzare entro 1 mese
• Compresse orodispersibili: conservare nel blister originale fino al momento dell’uso
• Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’imballaggio

Smaltimento: Non gettare i medicinali non utilizzati nel water o nelle fognature. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più necessari.

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15. Nome e Indirizzo del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

Novartis Farma S.p.A.
Viale Luigi Sturzo, 39
20154 Milano, Italia

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16. Numeri dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

AIC 027846011 (Compresse 4 mg)
AIC 027846023 (Compresse 8 mg)
AIC 027846035 (Compresse orodispersibili 4 mg)
AIC 027846047 (Compresse orodispersibili 8 mg)
AIC 027846050 (Sciroppo)
AIC 027846062 (Soluzione iniettabile)

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17. Data di Prima Autorizzazione/Rinnovo

Prima autorizzazione: 1991
Ultimo rinnovo: 2016

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18. Revisione del Testo

Data dell’ultima revisione del foglio illustrativo: Giugno 2024