DEPAKOTE (Acido Valproico/Valproato di Sodio) – Foglietto Illustrativo Dettagliato

1. Denominazione del Medicinale e Composizione Qualitativa e Quantitativa

Denominazione: Depakote^®

Principio Attivo: Valproato semisodico (equivalente ad acido valproico)

Forme Farmaceutiche Disponibili:

• Compresse gastroresistenti 300 mg e 500 mg
• Compresse a rilascio modificato (prolungato) 250 mg e 500 mg
• Sciroppo 250 mg/5 ml (300 ml flacone)
• Soluzione iniettabile 400 mg/4 ml (fiale)
• Granulato gastroresistente per uso pediatrico

Excipients: Cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone, talco, magnesio stearato, ipromellosa, etilcellulosa, diossido di titanio (E171), macrogol, polisorbato 80.

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2. Indicazioni Terapeutiche

Depakote è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni patologiche:

2.1 Epilessia

• Crisi generalizzate primarie (tonico-cloniche, assenze, miocloniche)
• Crisi parziali semplici e complesse con o senza generalizzazione secondaria
• Sindrome di Lennox-Gastaut
• Sindrome di West (spasmi infantili) in monoterapia o terapia combinata

2.2 Disturbo Bipolare

Trattamento delle fasi maniacali acute e profilassi delle ricadute maniaco-depressive nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I.

2.3 Profilassi dell’Emicrania

Prevenzione delle crisi emicraniche (non indicato per il trattamento acuto dell’attacco emicranico).

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3. Meccanismo d’Azione e Proprietà Farmacodinamiche

Il valproato semisodico si dissocia rapidamente nell’organismo liberando acido valproico, il quale esercita la sua attività farmacologica attraverso molteplici meccanismi:

Inibizione delle GABA-transaminasi

Aumento della concentrazione di acido γ-amminobutirrico (GABA), principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, mediante blocco del suo catabolismo.

Blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti

Stabilizzazione della membrana neuronale e riduzione dell’eccitabilità neuronale ad alta frequenza.

Inibizione dei canali del calcio T-type

Particolarmente rilevante nell’attività anti-assenza.

Modulazione dell’espressione genica

Effetti su proteine istoniche (inibitori delle istone deacetilasi) con potenziale effetto neuroprotettivo e modulatore dell’umore.

Proprietà farmacocinetiche: Biodisponibilità orale >90%; legame proteico plasmatico 80-90% (con saturazione dose-dipendente); emivita terminale 9-16 ore; metabolismo epatico estensivo (70% glucuronoconiugazione, 30% ossidazione mitocondriale β); attraversamento della barriera emato-encefalica e placentare; secrezione nel latte materno.

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4. Posologia e Modalità di Somministrazione

4.1 Principi Generali

La terapia deve essere iniziata gradualmente con incrementi settimanali per minimizzare gli effetti collaterali gastrointestinali e neuropsichiatrici. Il dosaggio ottimale viene determinato in base alla risposta clinica e alle concentrazioni plasmatiche (range terapeutico: 50-100 mg/l per epilessia; 50-125 mg/l per disturbo bipolare).

4.2 Posologia per Indicazione

Indicazione	Pazienti	Dose Iniziale	Dose di Mantenimento	Massima Giornaliera
Epilessia (monoterapia)	Adulti	10-15 mg/kg/die	20-30 mg/kg/die	60 mg/kg/die
Epilessia (monoterapia)	Bambini >20 kg	5-10 mg/kg/die	20-30 mg/kg/die	40 mg/kg/die
Disturbo bipolare (mania)	Adulti	250 mg 3 volte/die	750-2000 mg/die	60 mg/kg/die
Profilassi emicrania	Adulti	250 mg 2 volte/die	500-1000 mg/die	1000 mg/die

4.3 Modalità di Somministrazione

• Compresse gastroresistenti: Deglutire intere senza masticare, preferibilmente durante i pasti per ridurre l’irritazione gastrica.
• Compresse a rilascio prolungato: Somministrazione unica giornaliera o bidirezionale; non dividere o frantumare.
• Sciroppo: Agitare bene prima dell’uso; utilizzare il dosatore fornito; può essere diluito in acqua o succo di frutta (non carbonato).
• Via parenterale: Solo in emergenza o quando la via orale è controindicata; somministrare per infusione endovenosa lenta (20 mg/minuto max).

4.4 Popolazioni Speciali

Insufficienza Epatica

Controindicato in caso di malattia epatica acuta o cronica attiva. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, ridurre il dosaggio del 50% e monitorare strettamente le funzionalità epatiche.

Insufficienza Renale

Ridurre il dosaggio del 25-30% in caso di clearance della creatinina <30 ml/min. Monitorare i livelli plasmatici liberi poiché l'iperazotemia può spiazzare il farmaco dalle proteine plasmatiche.

Pazienti Anziani (>65 anni)

Iniziare con la dose minima efficace (5-10 mg/kg/die) a causa della riduzione del volume di distribuzione e della clearance epatica. Maggiore rischio di sedazione, atassia e confusione.

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5. Controindicazioni

Depakote è controindicato nelle seguenti condizioni:

1. Gravidanza: Controindicazione assoluta nelle donne in età fertile salvo che non vi sia alternativa terapeutica appropriata (vedere sezione gravidanza).
2. Malattie epatiche: Epatite acuta o cronica attiva, insufficienza epatica grave, porfiria epatica acuta.
3. Disturbi del metabolismo: Deficit enzimatico mitocondriale (es. deficit di carnitina palmtoiltransferasi di tipo I), ciclosporosi, deficit di urea ciclo.
4. Ipersensibilità: Nota ipersensibilità all’acido valproico, valproato di sodio o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
5. Pancreatite: Storia di pancreatite acuta o cronica.

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6. Avvertenze Speciali e Precauzioni d’Uso

AVVERTENZA CRITICA – RISCHIO TERATOGENO E FETOTOSSICO: Depakote causa malformazioni congenite e ritardo mentale nel feto esposto in utero. Il rischio di difetti del tubo neurale è circa 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale (1-2% vs 0.1%). Non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza per il trattamento dell’emicrania o del disturbo bipolare. Per l’epilessia, deve essere utilizzato solo se non esistono alternative più sicure. Le donne in età fertile devono utilizzare contraccezione efficace durante il trattamento.

6.1 Tossicità Epatica

Rischio di danno epatico potenzialmente fatale, specialmente nei primi 6 mesi di trattamento. I fattori di rischio includono:

• Età pediatrica (soprattutto <2 anni)
• Terapia combinata con altri antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina)
• Malattie metaboliche concomitanti, ritardo mentale o degenerazione neurologica
• Politerapia anticonvulsivante

Monitoraggio: Transaminasi (ALT, AST), GGT, bilirubina totale e frazionata, amonio ematico prima dell’inizio della terapia, poi ogni 2-4 settimane per i primi 6 mesi, poi semestralmente. Sospendere immediatamente in caso di aumento >2-3 volte il limite superiore della norma o comparsa di sintomi (anoressia, malessere, edema, ittero).

6.2 Pancreatite

Casi di pancreatite acuta con esito fatale riportati sia in fase iniziale che dopo anni di terapia. Sospendere immediatamente in caso di dolore addominale grave, nausea, vomito o aumento delle amilasi/lipasi.

6.3 Effetti Ematologici

Trombocitopenia dose-dipendente (incidenza fino al 30% con dosi >1000 mg/die), anemia megaloblastica (folato-dipendente), leucopenia, ipofibrinogenemia. Monitorare emocromo completo e funzionalità piastrinica prima della terapia e periodicamente.

6.4 Iperammoniemia

L’acido valproico inibisce la carbamilfosfato sintetasi I. Sintomi: vomito, letargia, confusione, alterazioni del comportamento, coma. Associato spesso a normofunzionalità epatica. Trattamento: L-carnitina per os o endovenosa, emodialisi in casi gravi.

6.5 Altri Rischi

• Sindrome di Reye: Usare con cautela in presenza di inferzioni virali (influenza, varicella).
• Iponatriemia: Specialmente in anziani o con diuretici.
• Sindrome da secrezione inappropriata di ADH (SIADH).
• Osteopenia/Osteoporosi: Riduzione densità minerale ossea con terapia prolungata; supplementazione di calcio e vitamina D raccomandata.
• Incremento ponderale: Aumento appetito e insulino-resistenza; monitorare peso corporeo e profilo metabolico.

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7. Interazioni Farmacologiche

7.1 Interazioni Farmacocinetiche

Farmaco Interagente	Meccanismo	Effetto	Raccomandazione
Carbamazepina	Induzione enzimatica epatica	Diminuzione livelli valproato del 50%	Aumentare dose valproato; monitoraggio livelli
Fenitoina	Spiazzamento proteico + induzione	Diminuzione valproato; aumento fenitoina libera	Monitorare entrambi i livelli; possibile tossicità fenitoina
Fenobarbital	Induzione + competizione metabolica	Aumento fenobarbital (sedazione)	Ridurre dose fenobarbital del 30-50%
Acido acetilsalicilico (AAS)	Spiazzamento proteico + inibizione metabolismo	Aumento valproato libero (tossicità)	Evitare o usare con cautela; monitorare livelli
Warfarin	Spiazzamento proteico; inibizione metabolismo	Potenziamento anticoagulante	Monitorare INR frequentemente
Lamotrigina	Inibizione glucuronoconiugazione	Dimezzamento clearance lamotrigina (rash grave)	Ridurre dose lamotrigina del 50%
Risperidone, Olanzapina	Non chiara (probabilmente farmacodinamica)	Aumento sedazione, incremento ponderale	Monitoraggio clinico stretto
Zidovudina (AZT)	Inibizione glucuronoconiugazione	Aumento tossicità ematologica AZT	Monitorare emocromo

7.2 Interazioni Farmacodinamiche

• Alcool: Potenziamento depressione SNC; evitare consumo.
• Anticoagulanti: Aumento rischio emorragico (effetto su aggregazione piastrinica del valproato).
• Altri depprimenti SNC: Benzodiazepine, oppioidi, antidepressivi triciclici – somma effetti sedativi.
• Metoclopramide, Cisapride: Aumento rischio extrapiramidalismi.
• Eritromicina: Inibizione CYP (aumento valproato).

7.3 Interazioni con Erbette e Integratori

L’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riduce i livelli plasmatici di valproato del 20-30% per induzione enzimatica. Il Ginkgo biloba aumenta il rischio emorragico. La carnitina può ridurre la biodisponibilità del farmaco se assunta contemporaneamente per os.

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8. Effetti Indesiderati (Reazioni Avverse)

Gli effetti collaterali di Depakote sono generalmente dose-dipendenti e spesso transitori. La frequenza è classificata secondo la convenzione CIOMS:

Molto comune (>1/10)

Nausea, tremore, alopecia (caduta capelli reversibile), aumento ponderale, aumento appetito

Comune (>1/100, <1/10)

Sedazione, vertigini, diplopia, cefalea, diarrea, dolore addominale, vomito, astenia, iperammoniemia asintomatica, trombocitopenia lieve, aumento transaminasi

Non comune (>1/1000, <1/100)

Atassia, nistagmo, disturbi della memoria, confusione, aggressività, irritabilità, insonnia, esantema, prurito, mestruazioni irregolari, amenorrea, policistosi ovarica, iperinsulinemia, ipotiroidismo, aumento prolattina

Raro (>1/10000, <1/1000)

Pancreatite, tossicità epatica grave (necrosi epatica), encefalopatia iperammoniemica, leucopenia, anemia megaloblastica, pancytopenia, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ginecomastia, glicosuria, sindrome nefrosica

Molto raro (<1/10000)

Sindrome di Reye, atrofia cerebrale reversibile, demenza reversibile, neuropatia periferica, pseudotumor cerebri (edema papillare), otoressicità (acufeni, ipoacusia reversibile), reazione anafilattica

8.1 Effetti Specifici per Sistema/Organo

Sistema	Effetti Indesiderati	Note Cliniche
SNC e Psichiatrici	Tremore fine (dose-dipendente), encefalopatia, convulsioni paradossali (nei bambini), depressione, ideazione suicida	Il tremore può migliorare con riduzione dose o aggiunta di propranololo
Apparato Gastrointestinale	Gastralgia, dispepsia, pancreatite, aumento enzimi pancreatici	Forme gastroresistenti riducono irritazione gastrica
Sistema Endocrino	Sindrome delle ovaie policistiche, iperandrogenismo, irsutismo, alterazioni del ciclo mestruale	Maggiore incidenza in giovani donne; eseguire ecografia ovarica se alterazioni ciclo
Sistema Osteo-articolare	Osteopenia, riduzione vitamina D, ipocalcemia, fratture da fragilità	Screening densitometrico se terapia >5 anni
Sistema Ematologico	Trombocitopenia, ipofibrinogenemia, prolungamento tempo di sanguinamento	Controllare emocromo e coagulazione pre-interventi chirurgici
Pelle e Annessi	Alopecia (incidenza 5-10%), cambiamento colore capelli (ricrescita ondulata/curly), rash	L’alopecia è dose-dipendente e reversibile; supplementazione zinco/biotina può aiutare

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9. Gravidanza e Allattamento

9.1 Fertilità

Risultati di studi suggeriscono che il valproato può ridurre la fertilità nelle donne causando irregolarità mestruali, iperandrogenismo e sindrome dell’ovaio policistico. Nei maschi sono stati riportati casi di riduzione della conta spermatica e alterazioni morfologiche spermatiche (reversibili dopo sospensione).

9.2 Gravidanza – Categoria di Rischio Teratogeno: X/D

RISCHIO MALFORMATIVO: Esposizione al primo trimestre comporta rischio del 10-11% di difetti congeniti maggiori (vs 2-3% popolazione generale). Il rischio specifico di spina bifida è del 1-2%. Altri difetti: craniosinostosi, atresia dell’ano, difetti cardiaci (septali), polidattilia, ipospadia, artrogriposi.

RITARDO DELLO SVILUPPO NEUROCOGNITIVO: I bambini esposti in utero hanno rischio significativamente aumentato di ritardo mentale (QI ridotto in media 8-11 punti) e disturbi dello spettro autistico (incidenza 3-5 volte superiore).

Raccomandazioni:

• Depakote è controindicato durante la gravidanza per emicrania e disturbo bipolare.
• Per l’epilessia, deve essere sospenso o cambiato con farmaco più sicuro prima del concepimento.
• Se il concepimento avviene durante terapia, non interrompere bruscamente (rischio crisi epilettiche gravi) ma valutare immediatamente specialista.
• Supplementazione pre-concezionale e periconcezionale di acido folico ad alte dosi (5 mg/die) può ridurre ma non eliminare il rischio.
• Screening prenatale obbligatorio: marker biochimici materni (AFP), ecografia morfologica dettagliata (20-22 settimane), eventualmente amniocentesi.

9.3 Allattamento

Il valproato penetra nel latte materno con concentrazioni pari all’1-10% di quelle materne. Sebbene generalmente considerato compatibile con l’allattamento a dosi standard, sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, anemia e ipotonia. Monitorare il lattante per sonnolenza, difficoltà alimentari e sviluppo adeguato. Considerare sospensione allattamento se dosi materne >1000 mg/die.

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10. Effetti sulla Capacità di Guidare e Usare Macchinari

Depakote può causare sonnolenza, vertigini, diplopia e rallentamento dei tempi di reazione, specialmente all’inizio della terapia, durante l’incremento posologico o in associazione con altri psicofarmaci. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchinari pericolosi fino a quando non sia accertata la loro tolleranza individuale al farmaco.

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11. Sovradosaggio

11.1 Sintomatologia

Il sovradosaggio di Depakote può essere letale. La dose letale stimata è >15 g nell’adulto. Sintomi:

• SNC: Profonda depressione del sistema nervoso centrale (sedazione, coma profondo), pupille miotiche, ipotermia, convulsioni, assenza riflessi
• Cardiovascolari: Ipotensione, collasso circolatorio, blocco atrio-ventricolare
• Metabolici: Iperammoniemia severa, acidosi metabolica, ipernatriemia, ipocalcemia
• Respiratori: Depressione respiratoria, edema polmonare, arresto respiratorio
• Ematologici: Coagulopatia disseminata intravascolale (CDI)

11.2 Trattamento

Non esiste antidoto specifico. Misure supportive immediate:

1. Lavaggio gastrico entro 4-6 ore dall’ingestione (anche se il farmaco ha emivita lunga, il ritardo assorbimento può essere significativo)
2. Carbone attivo (anche ripetuto per “gastric dialysis”)
3. Emodialisi ad alta efficienza o emoperfusione (il valproato ha basso volume di distribuzione ed è dializzabile)
4. Supporto emodinamico: Liquidi endovenosi, vasopressori se necessario
5. Monitoraggio: ECG, gas ematici, elettroliti, amonio, emocromo, funzionalità epatica e renale
6. Trattamento specifico: L-carnitina 100 mg/kg endovena (fino a max 3 g) seguita da 15 mg/kg ogni 4 ore per migliorare metabolismo mitocondriale e escrezione; naloxone (efficacia variabile)

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12. Proprietà Farmaceutiche

12.1 Incompatibilità

La soluzione iniettabile è incompatibile fisicamente e chimicamente con soluzioni contenenti cloruro di sodio 0,9% (precipitazione). Utilizzare solo glucosio 5% o acqua per preparazioni iniettabili per la diluizione.

12.2 Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Proteggere dalla luce e dall’umidità. Sciroppo: una volta aperto il flacone, utilizzare entro 6 mesi. Non congelare.

12.3 Durata

Compresse: 36 mesi dalla data di produzione. Soluzione iniettabile: 24 mesi.

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13. Informazioni per il Paziente – FAQ

Cosa devo fare se dimentico una dose?

Se si accorge di aver dimenticato una dose entro 4-6 ore dall’orario previsto, la prenda appena possibile. Se mancano meno di 4 ore alla dose successiva, salti la dose dimenticata e riprenda lo schema abituale. Non raddoppi mai la dose per recuperare quella saltata.

Posso consumare alcolici durante la terapia?

No. L’alcool potenzia la sedazione e aumenta il rischio di tossicità epatica e pancreatica. È assolutamente sconsigliato durante il trattamento con Depakote.

Perché devo fare esami del sangue così frequentemente?

Per monitorare la funzionalità epatica (il fegato metabolizza il farmaco), la conta delle piastrine (il valproato può ridurle) e i livelli terapeutici del farmaco nel sangue. Questo permette di usare la dose più efficace con il minimo rischio.

Perderò i capelli definitivamente?

No, l’alopecia da valproato è reversibile. I capelli ricrescono generalmente entro 3-6 mesi dalla riduzione della dose o sospensione. In alcuni casi la ricrescita può presentare un diverso aspetto (più ondulati). La supplementazione con zinco (25-50 mg/die) e biotina può accelerare il recupero.

Posso interrompere il farmaco da solo se mi sento bene?

Mai interrompere bruscamente Depakote, specialmente in caso di epilessia. L’interruzione improvvisa può causare crisi epilettiche di rimbalzo, anche più gravi delle precedenti (status epilepticus). Qualsiasi modifica deve essere discussa con il neurologo e realizzata con riduzione graduale (tapering) nel corso di settimane/mesi.

Perché il medico mi ha prescritto anche l’acido folico?

L’acido valproico interferisce con il metabolismo dell’acido folico e può causarne la carenza, responsabile di parte degli effetti collaterali (anemia, malformazioni se in gravidanza). La supplementazione con folati (0,4-5 mg/die a seconda dei casi) è raccomandata in tutti i pazienti in terapia cronica.

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14. Riferimenti Bibliografici e Dati di Farmacovigilanza

Le informazioni contenute in questo foglietto si basano su:

• Summary of Product Characteristics (SPC) – European Medicines Agency (EMA)
• American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Guidelines on Valproate in Pregnancy
• NICE Guidelines – Epilepsies: diagnosis and management (NG217)
• FDA Black Box Warning on Valproate (Pregnancy Category X)
• Cochrane Database Systematic Reviews su Valproic acid for epilepsy and bipolar disorder
• Base dati VigiBase (OMS) segnalazioni di farmacovigilanza

Per segnalazioni di sospette reazioni avverse, contattare il sistema nazionale di farmacovigilanza:

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it
Numero verde: 800 861 116 (da rete fissa)