ZYLOPRIM (Allopurinolo) – Foglietto Illustrativo: Informazioni per l’utente

1. Denominazione del medicinale

Zyloprim 100 mg compresse

Zyloprim 300 mg compresse

Allopurinolo

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 100 mg contiene 100 mg di allopurinolo.

Ogni compressa da 300 mg contiene 300 mg di allopurinolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse.

Zyloprim 100 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse.

Zyloprim 300 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con incisione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zyloprim è indicato per il trattamento e la prevenzione delle seguenti condizioni patologiche associate a iperuricemia:

• Gotta acuta e cronica (artrite gottosa)
• Iperuricemia primaria e secondaria
• Calcolosi renale da acido urico (nefrolitiasi uratica), con o senza iperuricemia secondaria
• Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico durante il trattamento citotossico di malattie tumorali, leucemie e linfomi
• Prevenzione e trattamento dell’aciduria urica e della iperuricemia secondarie a difetti enzimatici (sindrome di Lesch-Nyhan, iperattività della fosforibosil pirofosfato sintetasi)
• Iperuricemia secondaria a patologie mieloproliferative e mielosuppressive

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose deve essere individualizzata in base alla gravità della malattia, ai livelli sierici di acido urico e alla risposta clinica del paziente. La terapia deve essere iniziata con cautela e la dose aumentata gradualmente per minimizzare il rischio di riacutizzazioni gottose iniziali.

Condizione	Dose iniziale	Dose di mantenimento	Note
Gotta lieve-moderata	100 mg/die	200-300 mg/die	Aumentare di 100 mg ogni 4 settimane
Gotta severa/tofi	100 mg/die	400-600 mg/die	Dosi >300 mg in dosi frazionate
Calcolosi renale uratica	200-300 mg/die	300-600 mg/die	Mantenire pH urinario 6.0-6.5
Iperuricemia tumorale	600-800 mg/die	Variabile	Iniziare 24-48h prima della chemioterapia
Insufficienza renale (ClCr 30-60)	100 mg/die o giorni alterni	Massimo 200 mg/die	Monitorare funzionalità renale
Insufficienza renale severa (ClCr <30)	100 mg ogni 2-3 giorni	Massimo 100 mg/die	Controindicato se ClCr <20

Popolazione pediatrica

Per i bambini con sindrome di Lesch-Nyhan o altre condizioni iperuricemiche gravi, la dose usuale è:

• Bambini 6-10 anni: iniziare con 100 mg/die, aumentare gradualmente fino a 300 mg/die o la dose minima efficace
• Bambini <6 anni: 50 mg/die, aumentare gradualmente fino a 150 mg/die in dosi frazionate

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte per via orale, preferibilmente dopo i pasti per ridurre l’irritazione gastrica. Bere abbondante liquido (almeno 2 litri al giorno) per mantenere un’adeguata diuresi e alcalinizzare l’urina (pH 6.0-6.5) quando indicato. Non spezzare o masticare le compresse da 300 mg se non specificato diversamente dal medico.

4.3 Controindicazioni

Zyloprim è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota all’allopurinolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min)
• Grave compromissione epatica
• Gravidanza e allattamento (a meno che il beneficio potenziale non giustifichi il rischio per il feto o il neonato)
• Acutezza di riacutizzazione gottosa non trattata (la terapia deve essere posticipata fino alla risoluzione dell’attacco acuto)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di reazioni cutanee gravi

Le reazioni avverse cutanee rappresentano le manifestazioni più comuni di ipersensibilità all’allopurinolo. È stata segnalata una stretta correlazione temporale tra l’uso dell’allopurinolo e l’insorgenza di reazioni avverse cutanee gravi, inclusi:

• Sindrome di Stevens-Johnson
• Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)
• Dermatite esfoliativa
• Eritema multiforme

Se compaiono rash cutanei, prurito o lesioni mucocutanee, interrompere immediatamente il trattamento e consultare il medico. La somministrazione di allopurinolo non deve essere ripresa in seguito a reazioni cutanee gravi o segni di ipersensibilità.

Sindrome di hypersensitivity allopurinolo (AHS)

L’AHS è una reazione potenzialmente fatale caratterizzata da:

Eosinofilia

Aumento dei granulociti eosinofili nel sangue periferico

Leucocitosi

Aumento dei leucociti totali

Danno epatocellulare

Epatite, ittero, aumento delle transaminasi e fosfatasi alcaline

Danno renale

Worsening della funzionalità renale, insufficienza renale acuta

Multiorgano

Interessamento simultaneo di fegato, reni, pelle e sistema cardiovascolare

Il rischio di AHS aumenta con:

1. Insufficienza renale preesistente (clearance <30 ml/min)
2. Terapia diuretica con tiazidici
3. Uso concomitante di antibiotici aminopenicillinici (ampicillina, amoxicillina)
4. Terapia combinata con ACE-inibitori

Riacutizzazione gottosa iniziale

L’inizio della terapia con allopurinolo può precipitare attacchi acuti di gotta. Si raccomanda:

• Iniziare la terapia a basse dosi (100 mg/die)
• Copertura profilattica con colchicina (0.5-1 mg/die) o FANS per le prime 3-6 settimane
• Mantenere idratazione adeguata (2-3 litri di liquidi al giorno)
• Evitare cambiamenti drastici nell’apporto di purine nella dieta
• Non interrompere il trattamento in caso di attacco acuto, ma gestire simultaneamente l’attacco e continuare l’allopurinolo

Funzionalità epatica e renale

Prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia a lungo termine, monitorare:

• Funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcaline)
• Funzionalità renale (creatininemia, clearance della creatinina, azotemia)
• Emocromo completo (leucociti, piastrine, formula leucocitaria)

Altre precauzioni

In pazienti con cardiopatia ischemica o ipertensione arteriosa, la riduzione dei livelli di acido urico deve avvenire gradualmente per evitare complicazioni cardiovascolari. Nei pazienti con storia di malattia di Hirschsprung o ostruzione del tratto gastrointestinale inferiore, usare con cautela a causa del possibile effetto lassativo degli eccipienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L’allopurinolo interagisce con numerosi farmaci, richiedendo aggiustamenti posologici o monitoraggio intensivo:

Farmaco/Classe	Meccanismo	Azione consigliata
Azatioprina, Mercaptopurina, Tioguanina	Inibizione della xantina ossidasi che metabolizza questi farmaci	Ridurre dose del 75-80% (es. azatioprina da 100 a 25-50 mg/die)
Ciclosporina	Aumento concentrazioni sieriche di ciclosporina	Monitorare livelli ematici di ciclosporina e funzionalità renale
Teofillina	Riduzione metabolismo epatico della teofillina	Monitorare livelli sierici di teofillina, possibile necessità di riduzione dose
Warfarin, Coumarinici	Potenziamento effetto anticoagulante	Monitorare INR e PT, riduzione dose anticoagulante
Diuretici tiazidici	Somministrazione concomitante aumenta rischio di tossicità	Usare con cautela, monitorare funzionalità renale e segni di tossicità
Ampicillina/Amoxicillina	Aumento rischio di rash cutaneo	Evitare uso concomitante se possibile, monitorare cute
Fenitoina	Allopurinolo inibisce metabolismo epatico della fenitoina	Monitorare livelli di fenitoina, ridurre dose se necessario
Clofibrato	Potenzia effetto ipouricemizzante	Rischio di ipouricemia, monitorare acido urico sierico
Probenecid, Sulfinpirazone	Aumento escrezione urica ma riduzione effetto allopurinolo	Possibile associazione ma monitorare risposta terapeutica
FANS, Salicilati (dosi elevate)	Competizione per secrezione tubulare	Aumento livelli uricemia, possibile riduzione efficacia
Didanosina	Aumento biodisponibilità della didanosina	Controindicata l’associazione
Vidarabina	Inibizione metabolismo dell’arabinoside adenina	Possibile aumento tossicità neurologica

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni diretti, ma l’allopurinolo attraversa la barriera placentaria e viene ritrovato nel liquido amniotico. Studi osservazionali umani sono limitati ma non escludono rischi. L’uso in gravidanza è controindicato tranne che in casi estremamente necessari dove il beneficio materno supera il rischio fetale. Se somministrato durante il parto, monitorare il neonato per possibile iperuricemia o altri effetti.

Allattamento

L’allopurinolo e il suo metabolito attivo (ossipurinolo) sono escreti nel latte materno in concentrazioni paragonabili a quelle plasmatiche. Non è noto se ciò comporti rischi per il lattante, ma si raccomanda di evitare l’allattamento durante il trattamento con Zyloprim o di sospendere temporaneamente la terapia se l’allattamento è essenziale.

Fertilità

Non sono disponibili dati specifici sull’effetto dell’allopurinolo sulla fertilità umana. Studi animali non hanno evidenziato effetti sulla riproduzione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’allopurinolo può causare vertigini, sonnolenza e disturbi visivi transitori in alcuni pazienti. In questi casi, i pazienti devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari fino a quando non è chiaro come il medicinale li influenzi individualmente. L’assunzione concomitante di alcol può aumentare questi effetti.

4.8 Effetti indesiderati

La classificazione delle frequenze è definita come segue:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100 e <1/10)
• Non comune (≥1/1000 e <1/100)
• Raro (≥1/10.000 e <1/1000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Reazioni avverse da sistema/organo

Sistema/Organo	Reazione avversa	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia	Rara
	Eosinofilia	Comune
	Trombocitopenia	Molto rara
	Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica	Molto rara
Patologie del sistema immunitario	Ipersensibilità (rash, prurito)	Comune
	Angioedema	Rara
	Anafilassi	Molto rara
	Sindrome da ipersensibilità all’allopurinolo (AHS)	Rara
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Vertigini, sonnolenza, neuropatia periferica	Rara
	Neuriti	Molto rara
	Atassia	Molto rara
	Convulsioni	Molto rara
Patologie oculari	Cataratta (con uso prolungato ad alte dosi)	Rara
	Disturbi visivi transitori	Rara
	Irite, uveite	Molto rara
Patologie cardiache	Bradicardia	Molto rara
	Cardiomiopatia	Non nota
Patologie vascolari	Ipotensione	Rara
	Vasculite necrotizzante	Rara
	Infarto miocardico (in pazienti con cardiopatia ischemica preesistente durante rapida riduzione uricemia)	Rara
	Ipertensione arteriosa	Molto rara
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rinite	Non comune
	Epistassi	Molto rara
	Fibrosi polmonare	Molto rara
	Alveolite allergica	Molto rara
	Distress respiratorio acuto (ARDS)	Molto rara
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito	Comune
	Diarrea, dolore addominale	Comune
	Disfagia, stomatite	Rara
	Epigastralgia	Comune
	Epatomegalia, necrosi epatica	Molto rara
Patologie epatobiliari	Funzionalità epatica alterata (aumento transaminasi)	Rara
	Epatite	Rara
	Ictero colestatico	Molto rara
	Cirrosi epatica	Molto rara
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo, prurito	Comune
	Alopecia	Rara
	Onicopatia	Rara
	Discromie cutanee (ingiallimento grigiastro)	Rara
	Sindrome di Stevens-Johnson	Rara
	Necrolisi epidermica tossica	Rara
Patologie renali e urinarie	Calcolosi renale (inizialmente, prima della riduzione acido urico)	Non comune
	Nefrite interstiziale	Rara
	Insufficienza renale acuta	Rara
	Ematuria, proteinuria	Rara
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, mialgia	Comune
	Artropatia	Non comune
	Riacutizzazione gotta acuta	Molto comune (all’inizio terapia)
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia	Rara
	Iperlipidemia	Molto rara
Patologie psichiatriche	Depressione, confusione mentale	Molto rara
Esami diagnostici	Azotemia aumentata	Rara
	Glicosuria	Molto rara

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Riacutizzazione gottosa acuta: All’inizio della terapia, circa il 20-30% dei pazienti sviluppa attacchi acuti di gotta a causa dei movimenti di cristalli di urato dal tessuto connettivo al liquido sinoviale. Questo è un effetto atteso e temporaneo, gestibile con colchicina profilattica o FANS.

Reazioni cutanee gravi: La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono reazioni avverse rare ma potenzialmente fatali. Il rischio aumenta con l’insufficienza renale, l’uso concomitante di diuretici tiazidici e l’uso di antibiotici aminopenicillinici. L’eruzione cutanea può precedere di giorni o settimane le manifestazioni sistemiche gravi.

4.9 Sovradosaggio

I dati relativi al sovradosaggio sono limitati. I segni e sintomi di intossicazione acuta includono:

• Nausea grave, vomito, diarrea
• Vertigini, confusione mentale, letargia
• Bradicardia, collasso cardiovascolare
• Insufficienza renale acuta
• Convulsioni, coma (nei casi gravi)

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto:

1. Lavanda gastrica entro pochi ore dall’ingestione se il paziente è cosciente
2. Carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento intestinale
3. Idratazione endovenosa aggressiva per forzare la diuresi
4. Monitoraggio elettrolitico ed emodinamico continuo
5. Dialisi emodialitica (l’allopurinolo è dializzabile, mentre l’ossipurinolo lo è meno)
6. Supporto respiratorio e trattamento delle convulsioni se necessario

Non esiste un antidoto specifico per l’allopurinolo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antigottosi, inibitori della sintesi dell’acido urico – ATC Code: M04AA01

Meccanismo d’azione: L’allopurinolo è un inibitore strutturale della xantina ossidasi, l’enzima responsabile della conversione dell’ipoxantina in xantina e successivamente in acido urico. L’allopurinolo è chimicamente correlato alle basi puriniche ed è ossidato dall’enzima xantina ossidasi al suo metabolita attivo, l’ossipurinolo (alloxantina).

L’ossipurinolo è un inibitore non competitivo irreversibile (su lunghi periodi) della xantina ossidasi, bloccando così la biosintesi dell’acido urico. Questo determina:

• Riduzione delle concentrazioni sieriche e urinarie di acido urico
• Aumento delle concentrazioni di ipoxantina e xantina (più solubili e facilmente escrete)
• Riduzione del pool totale di acido urico corporeo
• Graduale dissoluzione dei depositi di urati (tofi) nei tessuti e nelle articolazioni
• Prevenzione o riduzione della formazione di calcoli renali da acido urico

Effetti farmacodinamici: La terapia con allopurinolo normalizza i livelli di acido urico sierico entro 1-3 settimane. La riduzione dell’acido urico urinario avviene più rapidamente (entro pochi giorni). La dissoluzione completa dei tofi gottosi richiede mesi o anni di terapia continuativa, a seconda delle dimensioni dei depositi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’allopurinolo è assorbito rapidamente dall’apparato gastrointestinale superiore dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è del 67-90%. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di allopurinolo vengono raggiunte entro 1-2 ore dalla somministrazione, mentre il metabolita attivo ossipurinolo raggiunge il picco entro 3-5 ore.

Distribuzione

L’allopurinolo non si lega significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume apparente di distribuzione è di circa 0.6-1.6 L/kg, indicando distribuzione tissutale diffusa. L’allopurinolo attraversa la barriera placentaria ed è distribuito nel latte materno. Concentrazioni terapeutiche di ossipurinolo sono raggiunte nel liquido sinoviale.

Biotrasformazione

L’allopurinolo è metabolizzato estesamente (80-90%) dal fegato e reni attraverso due vie principali:

1. Ossidazione da parte della xantina ossidasi a ossipurinolo (alloxantina), metabolita farmacologicamente attivo con emivita prolungata (18-30 ore vs 1-2 ore dell’allopurinolo parente)
2. Ribosilazione a allopurinolo ribonucleotide che inibisce l’amidofosforibosiltransferasi, primo enzima della via de novo delle purine

Eliminazione

L’eliminazione avviene principalmente per via renale. Circa il 20% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine nelle prime 6 ore. L’ossipurinolo viene escreto per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare, con una clearance ridotta in proporzione alla funzionalità renale. L’emivita terminale dell’ossipurinolo varia da 15 a 30 ore in soggetti con funzione renale normale, fino a 100-150 ore in pazienti con insufficienza renale grave.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Insufficienza renale

Riduzione della clearance dell’ossipurinolo, accumulo del metabolita, necessità di riduzione posologica

Insufficienza epatica

Ridotta conversione in ossipurinolo, ma generalmente non richiede aggiustamenti posologici significativi

Anziani

Riduzione della funzionalità renale correlata all’età richiede monitoraggio e possibile riduzione dose

Pediatrica

Farmacocinetica simile all’adulto ma con clearance più rapida, richiede dosi frazionate

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta hanno mostrato che l’allopurinolo ha un indice terapeutico favorevole. La DL50 nei roditori varia da 160 a 680 mg/kg per via orale. Gli studi di tossicità subcronica e cronica su cani e roditori hanno evidenziato tossicità a livello renale ed epatico solo a dosi molto superiori a quelle terapeutiche (10-50 volte la dose umana).

Gli studi di carcinogenicità a lungo termine su topi e ratti non hanno evidenziato potenziale cancerogeno. L’allopurinolo non è risultato mutageno nei test di Ames, nel test del micronucleo su topi o nelle analisi cromosomiche. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei roditori.

Studi teratologici su animali (conigli, ratti, topi) non hanno evidenziato malformazioni fetali a dosi fino a 20 volte la dose massima umana, sebbene sia stata osservata una riduzione del peso fetale a dosi tossiche per la madre.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

• Lattosio monoidrato
• Amido di mais
• Povidone (K-30)
• Amido glicolato di sodio
• Magnesio stearato

Rivestimento (solo per compresse rivestite):

• Ipromellosa (E464)
• Macrogol (E1521)
• Biossido di titanio (E171)
• Talco

6.2 Incompatibilità

Non applicabile. L’allopurinolo in soluzione alcalina può precipitare in presenza di metalli pesanti. Evitare miscelazione con soluzioni contenenti cefalosporine o penicilline in quanto possono formarsi complessi insolubili.

6.3 Periodo di validità

5 anni dalla data di fabbricazione.

Dopo prima apertura del contenitore: utilizzare entro 6 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal caldo e dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

6.5 Natura e contenuto dell’imballaggio

Confezioni da:

• 30 compresse da 100 mg in blister PVC/PVDC/Alu
• 30 compresse da 300 mg in blister PVC/PVDC/Alu
• 100 compresse da 100 mg in flacone di HDPE con tappo a prova di bambino
• 100 compresse da 300 mg in flacone di HDPE con tappo a prova di bambino

Può non essere disponibile tutta la gamma di confezioni commerciali.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Non sono richieste istruzioni speciali per la manipolazione. In caso di frammentazione delle compresse da 300 mg per ottenere dosi inferiori, utilizzare un divisore appropriato. Lavarsi le mani dopo la manipolazione, specialmente se si è in gravidanza o si stanno pianificando una gravidanza.

Smaltimento: i medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico o tra i rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure contribuiranno a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CASEN RECORDATI, S.L.U.

Calle Soria, 12

28007 Madrid – Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zyloprim 100 mg compresse: AIC n. 034761018

Zyloprim 300 mg compresse: AIC n. 034761029

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 15 marzo 1972

Data dell’ultimo rinnovo: 10 gennaio 2018

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2024

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Informazioni dettagliate per il paziente

Cosa deve sapere prima di prendere Zyloprim

Non prenda Zyloprim se è allergico all’allopurinolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale. Informi il medico se ha disturbi della funzione del fegato o dei reni, se è incinta o sta allattando, o se sta prendendo altri medicinali, specialmente antibiotici, anticoagulanti o farmaci per il sistema immunitario.

Come prendere Zyloprim correttamente

Prenda sempre questo medicinale esattamente come descritto nel foglio illustrativo o come indicato dal medico o dal farmacista. Non modifichi la dose senza consultare il medico. Beva molta acqua durante il trattamento (almeno 2 litri al giorno) per aiutare l’eliminazione dell’acido urico e prevenire la formazione di calcoli renali.

Effetti indesiderati gravi da riconoscere immediatamente

Interrompa immediatamente il trattamento e contatti il medico o il pronto soccorso se nota uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

• Eruzione cutanea diffusa, prurito intenso, vescicole o desquamazione della pelle
• Gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola (angioedema)
• Difficoltà respiratorie, respiro affannoso
• Febbre alta, malessere generale, dolori muscolari
• Icterizia (colorito giallo della pelle o degli occhi)
• Urine scure o dolorose, riduzione della minzione

Dieta e stile di vita durante il trattamento

Segua una dieta equilibrata limitando il consumo di alimenti ricchi di purine (frattaglie, carni rosse, pesce azzurro, crostacei, fegato, reni, ancho, sardine). Limiti l’assunzione di alcolici, specialmente birra e vini distillati, che aumentano l’acido urico. Mantenga un peso corporeo ideale; se necessario dimagrisca gradualmente evitando digiuni prolungati o diete drastiche che possono precipitare attacchi di gotta.

Attenzione: Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Conservazione: Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “SCAD”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.