PREMARIN – Foglio Illustrativo

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1. Cosa è Premarin e a cosa serve

Premarin contiene estrogeni coniugati equini, una miscela di estrogeni naturali ottenuti dalle urine di cavalle gravide. Questi estrogeni sono principalmente rappresentati da estrogeni solfati quali il sodio estrone solfato, il sodio equilina solfato e il sodio 17α-diequilina solfato, associati ad altri composti come il delta 8,9-deidroestrone.

Indicazioni terapeutiche

Premarin è indicato per:

• Terapia ormonale sostitutiva (TOS): Trattamento dei sintomi dovuti alla carenza estrogenica nell’insufficienza ovarica primaria, menopausa naturale o chirurgica
• Sintomi vasomotori: Vampate di calore, sudorazione notturna, disturbi del sonno
• Sintomi urogenitali: Atrofia vulvare e vaginale, prurito, secchezza vaginale, dispareunia
• Prevenzione dell’osteoporosi: Nei pazienti con alto rischio di fratture osteoporotiche post-menopausa
• Ipogonadismo femminile: Insufficienza ovarica primaria, disgenesia gonadica
• Alterazioni emorragiche uterine: Dismenorrea funzionale e alterazioni dell’emostasi dovute a squilibrio ormonale
• Cancro della prostata: Trattamento palliativo in pazienti maschi con carcinoma prostatico metastatico
• Cancro mammario: Trattamento palliativo in casi selezionati di carcinoma mammario metastatico in pazienti di rito premenopausa

Meccanismo d’azione

Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nel sistema riproduttivo femminile e in molti altri tessuti. Agiscono legandosi ai recettori nucleari per estrogeni (ERα e ERβ), modulando l’espressione genica e influenzando la sintesi proteica. A livello del tratto genitale inferiore, prevengono l’atrofia epiteliale; a livello osseo, inibiscono l’attività osteoclastica e preservano la densità minerale ossea. Nel sistema cardiovascolare, influenzano il metabolismo lipidico, aumentando le lipoproteine ad alta densità (HDL) e riducendo quelle a bassa densità (LDL).

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2. Cosa deve sapere prima di prendere Premarin

Controindicazioni

Non deve assumere Premarin se presenta una delle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Gravidanza e allattamento
• Sanguinamento vaginale di origine sconosciuta o non diagnosticata
• Carcinoma mammario noto o sospetto, o precedenti patologie maligne estrogeno-dipendenti
• Carcinoma endometriale o altri carcinomi dell’apparato genitale
• Tromboembolia venosa (TVE) o embolia polmonare in atto o anamnesi
• Tromboflebitis venosa profonda pregressa o tromboembolia arteriosa (ictus, infarto del miocardio)
• Malattie epatiche acute o pregresse, fino a quando i test di funzionalità epatica non siano tornati normali
• Porfiria cutanea tardiva
• Endometriosi concomitante severa
• Leiomiomi uterini con potenziale degenerazione
• Disturbi metabolici gravi: ipocalcemia severa, ipertrigliceridemia severa
• Otospongiosi (malattia di Otosclerosis) con compromissione uditiva
• Ipertensione severa non controllata

Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Patologie che richiedono attenzione particolare

Il trattamento deve essere effettuato con estrema cautela e sotto stretto controllo medico in presenza di:

Fattori di rischio per eventi tromboembolici:

Età superiore ai 60 anni, obesità, fumo di sigarette, ipertensione arteriosa, diabete mellito, iperlipidemia, familiarità per trombosi, uso di anticoagulanti o antipiastrinici

Fattori di rischio per patologia neoplastica mammaria:

Storia familiare di carcinoma mammario (soprattutto BRCA1/BRCA2), nuliparità, menarca precoce, menopausa tardiva, precedenti biopsie mammarie con iperplasia atipica

Fattori di rischio cardiovascolari:

Sindrome metabolica, malattie coronariche pregresse, aritmie, scompenso cardiaco congestizio

Patologie epatiche e biliari:

Colestasi, ittero, calcolosi biliare, epatiti croniche

Altre condizioni:

Asma, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico, iperplasia endometriale, malattie fibrocistiche mammarie, malattie renali croniche

Rischi associati alla terapia estrogenica

Cancro dell’endometrio

L’uso di estrogeni non accompagnati da progestinici in donne con utero intatto aumenta significativamente il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio. È obbligatorio associare un progestinico per tutte le donne con utero non asportato. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile compatibilmente con le esigenze terapeutiche.

Malattie cardiovascolari

Gli studi epidemiologici hanno evidenziato un lieve aumento del rischio di malattie coronariche, ictus ischemico e ictus emorragico nelle donne in terapia estrogenica, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento. Tale rischio sembra maggiore nelle donne sopra i 60 anni o con più di 10 anni di menopausa.

Tromboembolismo venoso (TVE)

La terapia estrogenica aumenta il rischio di trombosi venosa profonda (TVP) e embolia polmonare (EP), specialmente nelle prime fasi del trattamento. Il rischio è dose-dipendente e aumenta con l’età, l’obesità e la presenza di altri fattori di rischio tromboembolici.

Interazioni con altri medicinali

Classe di farmaci	Effetto interazione	Raccomandazioni
Anticoagulanti orali (warfarin)	Riduzione dell’effetto anticoagulante; aumento del rischio tromboembolico	Monitoraggio frequente dell’INR; possibile aggiustamento dosaggio
Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone)	Riduzione del livello sierico di estrogeni per induzione enzimatica epatica	Monitoraggio clinico; possibile aumento dosaggio estrogenico
Antibiotici (rifampicina, griseofulvina)	Alterazione metabolismo epatico degli estrogeni	Precauzione e monitoraggio sintomi menopausali
Antiretrovirali (ritonavir, efavirenz)	Alterazione significativa del metabolismo estrogenico	Valutazione rischio/beneficio; alternative terapeutiche
Antimicotici (ketoconazolo, itraconazolo)	Aumento livelli sierici di estrogeni per inibizione CYP3A4	Possibile aumento effetti collaterali estrogenici
Barbiturici e benzodiazepine	Alterazione metabolismo con possibile riduzione efficacia o prolungamento emivita	Monitoraggio degli effetti
Corticosteroidi	Potenziale aumento effetti collaterali dei corticosteroidi	Monitoraggio funzione surrenalica
Ciclosporina, tacrolimus	Aumento rischio tossicità renale per riduzione clearance	Monitoraggio livelli sierici e funzione renale
Salicilati	Riduzione clearance delle salicilati; aumento rischio emorragico	Monitoraggio eventi emorragici
Tiroidei ormoni	Alterazione legame proteico; variazione fabbisogno tiroideo	Monitoraggio TSH e aggiustamento dosaggio terapia tiroidea
Succinilcolina	Prolungamento effetto miorilassante per riduzione pseudocolinesterasi epatica	Cautela in anestesia

Premarin con cibi e bevande

Il succo di pompelmo può alterare il metabolismo degli estrogeni aumentandone i livelli plasmatici. Si consiglia di evitare il consumo eccessivo di derivati del pompelmo durante il trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza: Premarin è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il farmaco deve essere sospeso immediatamente. Gli estrogeni in gravidanza sono stati associati a malformazioni fetali, in particolare anomalie del sistema genitale femminile e possibile aumento del rischio di tumori vaginali o cervicali nella prole adulta.

Allattamento: Gli estrogeni sono escreti nel latte materno e possono ridurre la produzione di latte. Inoltre, possono influenzare lo sviluppo neonatale. L’uso durante l’allattamento è controindicato.

Fertilità: La terapia estrogenica sopprime l’ovulazione e la funzione ovarica, pertanto non aumenta la fertilità. Al contrario, riduce temporaneamente la capacità riproduttiva fino alla sospensione del trattamento.

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3. Come prendere Premarin

Assuma questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Dosaggio e modalità di somministrazione

La dose deve essere individualizzata in base alla risposta clinica e ai parametri di laboratorio, utilizzando la dose minima efficace per la durata più breve possibile.

Indicazione	Dosaggio usuale	Note
Sintomi vasomotori da menopausa	0,3 mg – 0,625 mg al giorno	Ciclico o continuo; aggiungere progestinico se utero intatto
Atrofia vulvo-vaginale	0,3 mg – 0,625 mg al giorno (orale) Oppure crema vaginale 2-3 volte/settimana	La formulazione vaginale è preferibile per sintomi locali
Prevenzione osteoporosi	0,3 mg – 0,625 mg al giorno	Con calcio e vitamina D supplementari; considerare bisfosfonati se rischio elevato
Ipogonadismo primario	0,3 mg – 0,625 mg al giorno, ciclico	Giorni 1-25 del mese, sospendere 5-7 giorni

Schema terapeutico

Donne con utero asportato (isterectomizzate):

1. Somministrazione continua giornaliera senza interruzioni
2. Non è necessaria l’aggiunta di progestinici
3. Controlli ginecologici annuali

Donne con utero intatto:

1. Terapia ciclica sequenziale: Estrogeni giorni 1-25 del mese; progestinico aggiunto negli ultimi 12-14 giorni; sospensione 5-7 giorni con comparsa di sanguinamento da privazione
2. Terapia continua combinata: Estrogeni + progestinico tutti i giorni; possibile spotting irregolare nei primi mesi; amenorrea dopo 6-12 mesi

Somministrazione

• Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare, preferibilmente al momento del pasto per ridurre eventuali nausee
• Assuma il medicinale sempre alla stessa ora per mantenere livelli stabili
• Non divida o frantumi le compresse a meno che non sia esplicitamente indicato
• La crema vaginale deve essere applicata utilizzando l’applicatore fornito, preferibilmente prima di coricarsi

Se prende più Premarin del dovuto

In caso di sovradosaggio possono comparire i seguenti segni e sintomi: nausea, vomito, tensione mammaria, vertigini, cefalea, sonnolenza, metrorragia. Se riconosce questi sintomi o ha assunto una dose eccessiva, contatti immediatamente il medico o il Centro Antiveleni più vicino. In caso di vomito severo, mantenga l’idratazione con liquidi chiari.

Se dimentica di prendere Premarin

Se dimentica una dose, la assuma non appena se ne accorge. Se sta per assumere la dose successiva, salti quella dimenticata e continui con lo schema normale. Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata. Se dimentica più di una dose, può verificarsi sanguinamento da privazione: contatti il medico per istruzioni.

Se interrompe il trattamento con Premarin

Non interrompa il trattamento senza consultare il medico. La sospensione brusca può causare la ricomparsa dei sintomi vasomotori. Per la prevenzione dell’osteoporosi, l’effetto protettivo si perde gradualmente dopo la sospensione. Se necessario, il medico ridurrà la dose gradualmente.

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4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo farmaco può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati molto comuni (≥ 1/10)

• Cefalea, emicrania
• Tensione, dolore o ingrandimento mammario
• Metrorragia irregolare, spotting, alterazioni del ciclo mestruale
• Nausea, crampi addominali
• Edema, ritenzione idrica

Effetti indesiderati comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10)

• Variazioni dell’umore, irritabilità, depressione
• Vertigini
• Disfunzioni gastrointestinali: vomito, flatulenza, ittero
• Aumento di peso
• Prurito vulvare, secrezioni vaginali alterate
• Rash cutaneo, cloasma (macchie scure sulla pelle)
• Crampi alle gambe

Effetti indesiderati non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

• Ipertensione
• Tromboflebiti superficiali
• Variazioni della libido
• Disturbi della vista (intolleranza alle lenti a contatto)
• Alopecia, ipertricosi
• Ittero colestatico, calcoli biliari
• Porpora

Effetti indesiderati rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

• Tromboembolia venosa profonda (TVP)
• Embolia polmonare (EP)
• Ictus ischemico o emorragico
• Infarto del miocardio
• Angina pectoris
• Disturbo cardiovascolare periferico

Effetti indesiderati molto rari (< 1/10.000)

• Carcinoma mammario
• Carcinoma dell’endometrio (con monoterapia estrogenica)
• Carcinoma ovarico
• Porfiria cutanea tardiva
• Angioedema
• Esacerbazione dell’asma
• Otosclerosi con ipoacusia

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti immediatamente il medico. In particolare, richieda assistenza medica urgente se manifesta:

• Dolore toracico, dispnea, tosse con sangue (possibile embolia polmonare)
• Gonfiore, dolore o calore a gamba o braccio (possibile trombosi)
• Cefalea intensa improvvisa, difficoltà di linguaggio, visione doppia (possibile ictus)
• Dolore addominale acuto con nausea (possibile colecistite o pancreatite)
• Massa mammaria o secrezione dal capezzolo
• Sanguinamento vaginale anomalo dopo mesi di amenorrea

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5. Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione dopo “SCAD”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal umidità. Per la crema vaginale: non congelare. Agitare bene prima dell’uso.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

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6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita contiene:

• Estrogeni coniugati equini: 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg o 1,25 mg

La crema vaginale contiene:

• Estrogeni coniugati equini: 0,625 mg per grammo di crema

Lista degli eccipienti

Compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, carbossimetilamido sodico, magnesio stearato, ipromellosa, glicole polietilenico 400, cera carnauba, polaccofilina, gelatina, ossido di ferro (colorante), diossido di titanio.

Crema vaginale: cera alcolica cetilica, cetalconio cloruro, glicerina, glicole propilenico, metilparabeno, propylparabeno, sodio idrossido, sorbitolo, acqua purificata, acido stearico, alcol cetilico, idrossido di sodio.

Descrizione dell’aspetto e contenuto della confezione

Compresse ovaloidali di colore variabile dal giallo al marrone a seconda del dosaggio, confezionate in blister da 28 compresse o flaconi da 100 compresse.

Crema vaginale in tubo da 42,5 g con applicatore riutilizzabile graduato.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Produttore

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germania
oppure
Wyeth Pharmaceuticals, Inc., USA (per alcune formulazioni)

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Data di ultimo aggiornamento: Ottobre 2023
Foglio illustrativo revisionato secondo le linee guida AIFA

Per informazioni aggiornate su questo medicinale, consultare il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): www.aifa.gov.it