Foglio Illustrativo: Diflucan

Informazioni mediche dettagliate per il paziente

Questo medicinale è soggetto a prescrizione medica (RR – ricetta ripetibile o RRR – ricetta ripetibile limitativa a 30 giorni a seconda delle formulazioni). Si prega di leggere attentamente questo foglio prima di assumere il medicinale. Conservare questo foglio per poterlo consultare quando necessario.

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1. Denominazione del medicinale

Diflucan 50 mg capsule rigide
Diflucan 100 mg capsule rigide
Diflucan 150 mg capsule rigide
Diflucan 200 mg capsule rigide
Diflucan 50 mg/ml polvere per sospensione orale
Diflucan 2 mg/ml soluzione per infusione

Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene:

• Fluconazolo 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg

La sospensione orale ricostituita contiene:

• Fluconazolo 50 mg per ml
• Eccipienti: sorbitolo, aroma arancio, sodio citrato, acido citrico anidro, sodio benzoato, gomma xantana, zucchero granulare, titanio biossido

La soluzione per infusione contiene:

• Fluconazolo 2 mg/ml
• Eccipienti: cloruro di sodio, trimetil-beta-ciclodestrina (sulfobutil etere beta-ciclodestrina solubile in acqua), idrossido di sodio, acido cloridrico per il pH

Forma farmaceutica

Capsule rigide di colore bianco opaco/bianco opaco (50 mg), blu/bianco (100 mg), bianco/bianco (150 mg) o viola/bianco (200 mg). Polvere bianca per sospensione orale. Soluzione limpida, sterile per infusione endovenosa.

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2. Indicazioni terapeutiche

Diflucan è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche:

Infezioni da Candida

1. Candidemia e disseminazione della candidosi: trattamento di prima linea nelle candidemie in pazienti non neutropenici, inclusa endocardite, peritonite associata a dialisi peritoneale, setticemia e infezioni respiratorie ed urinarie.
2. Meningite criptococcica: trattamento di prima scelta nell’induzione e manutenzione della terapia, sia in pazienti immunocompetenti che immunodepressi (inclusi pazienti con AIDS).
3. Coccidioidomicosi: trattamento delle infezioni da Coccidioides immitis, inclusa meningite non meningeale e infezioni disseminali con o senza meningite.
4. Candidosi orofaringea: trattamento e profilassi in pazienti con depressione immunitaria (chemioterapia citotossica, radioterapia, trapianto di midollo osseo).
5. Candidosi esofagea: trattamento dell’infezione esofagea da Candida in pazienti immunodepressi o immunocompetenti.
6. Candidosi vulvovaginale: trattamento della candidosi vulvovaginale acuta e ricorrente.
7. Candidosi cutanea: trattamento delle infezioni cutanee da Candida comprese candidosi intertriginose, paronichia e onicomicasi candidosica.

Infezioni da dermatofiti

• Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea capitis e pitiriasi versicolor (Malassezia furfur) quando la terapia topica è risultata inadeguata o inappropriata.

Profilassi micologica

Diflucan è indicato per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo che ricevono citotossici o radiazioni, prevenendo la candidemia e le infezioni invasive da Candida in pazienti neutropenici.

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3. Posologia e modalità di somministrazione

Posologia per infezioni vaginali

Per la candidosi vulvovaginale acuta: 150 mg per via orale in dose singola.

Per la candidosi vulvovaginale ricorrente (≥4 episodi/anno):

Fase terapeutica	Dosaggio	Durata
Terapia di induzione	150 mg ogni 72 ore per 3 dosi	7-9 giorni
Terapia di mantenimento	150 mg settimanale	Fino a 6 mesi

Posologia per candidosi orofaringea ed esofagea

Candidosi orofaringea: 50-100 mg al giorno per 7-14 giorni. Nei pazienti gravemente immunodepressi, specialmente con AIDS, la dose può essere aumentata a 100-200 mg/die.

Candidosi esofagea: 100-200 mg al giorno per 14-30 giorni, a seconda della gravità e della risposta clinica.

Posologia per meningite criptococcica

Terapia di induzione: 400 mg il primo giorno, seguiti da 200-400 mg/die per 10-12 settimane dopo la negativizzazione delle colture del liquido cefalorachidiano.

Terapia di mantenimento (suppressione): 200 mg/die a lungo termine nei pazienti con AIDS per prevenire le recidive.

Posologia per candidemia e disseminazione della candidosi

Condizione	Dose giornaliera	Durata minima
Candidemia non neutropenica	800 mg (mg/kg 12) D1, poi 400 mg/die	14 giorni dopo negativizzazione colture
Peritonite da Candida	200-400 mg/die	Fino a risoluzione clinica

Posologia per infezioni cutanee

• Tinea corporis/cruris: 150 mg/settimana per 2-4 settimane o 50 mg/die per 2-4 settimane
• Tinea pedis: 150 mg/settimana per 4 settimane o 50 mg/die per 4-6 settimane
• Pitiriasi versicolor: 300 mg/settimana per 2 settimane o 50 mg/die per 2-4 settimane
• Candidosi cutanea: 50 mg/die o 150 mg/settimana per 2-4 settimane

Posologia in pazienti pediatrici

La dose giornaliera dipende dal peso corporeo e dalla gravità dell’infezione:

Indicazione	Dosaggio giornaliero	Frequenza
Candidosi mucocutanee	3 mg/kg	1 volta al dì
Candidosi sistemiche/criptococciche	6-12 mg/kg	1 volta al dì
Profilassi dopo trapianto	3-12 mg/kg	1 volta al dì

Modifica della posologia in pazienti adulti con alterazione della funzione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 50 ml/min, senza dialisi, è necessario modificare la dose:

CrCl (ml/min)	% della dose raccomandata
21-50	50% della dose
11-20	25% della dose
<10 (emodialisi)	Dopo ogni seduta dialitica

Modalità di somministrazione

Via orale: Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, senza masticarle. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti. La sospensione orale deve essere agitata vigorosamente prima dell’uso e misurata con il dosatore fornito.

Via endovenosa: La soluzione per infusione deve essere somministrata a velocità non superiore a 200 mg/ora (10 ml/min della soluzione al 2 mg/ml). Non miscelare con soluzioni contenenti cloruro di potassio, bicarbonato, glicosidi cardiache o altri farmaci incompatibili.

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4. Controindicazioni

Diflucan è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici (cetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1
• Co-somministrazione con terfenadina, astemizolo o cisapride in pazienti che ricevono fluconazolo a dosi multiple di 400 mg/die o superiori (aumento del rischio di aritmie cardiache per prolungamento dell’intervallo QT)
• Co-somministrazione con pimozide
• Co-somministrazione con chinidina in pazienti con disturbi elettrolitici o preesistenti allungamenti del QT
• Gravidanza nel trattamento della candidosi vaginale con dose singola di 150 mg (categorie di rischio C-D secondo FDA, da valutare caso per caso)

Attenzione: Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) possono presentare reazioni emolitiche durante la terapia con fluconazolo.

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5. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Epatotossicità

Sono stati segnalati rari casi di necrosi epatica e insufficienza epatica fatale durante il trattamento con fluconazolo, prevalentemente in pazienti con patologie di base gravi (AIDS, tumori, trapianti) o terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi ALT/AST, bilirubina) prima dell’inizio della terapia e periodicamente durante trattamenti prolungati. Interrompere il trattamento in caso di manifestazioni di danno epatico.

Potenziale cardiotossicità

Il fluconazolo può prolungare l’intervallo QT mediante inibizione dei canali del potassio regolati dalla corrente IKr (canali hERG). Questo effetto è dose-dipendente. Si raccomanda cautela nei pazienti con:

• Sindrome del QT lungo congenita o acquisita
• Bradicardia sinusale severa
• Disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• Terapia concomitante con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT

Sindrome di Stevens-Johnson e Necrolisi Epidermica Tossica

Sono stati segnalati casi rari ma gravi di reazioni cutanee tossiche. Al primo apparire di rash cutaneo, specialmente se associato a vescicole o lesioni mucose, interrompere immediatamente la terapia e valutare il paziente per appropriate misure di supporto.

Reazioni cutanee esfoliative

Pazienti con AIDS e infezioni criptococciche sono più suscettibili di sviluppare rash cutanei severi durante la terapia con fluconazolo. Nel caso di comparsa di lesioni cutanee esfoliative diffuse, interrompere il trattamento.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Nei pazienti trattati con alte dosi (400-800 mg/die) per meningite criptococcica, sono state segnalate convulsioni, cefalea severa e tremori. Monitorare attentamente pazienti con storia epilettica.

Funzione renale

Come indicato nella sezione posologica, nei pazienti con insufficienza renale è necessario modificare la dose o l’intervallo di somministrazione per evitare accumulo del farmaco e tossicità.

Gravidanza e allattamento

Studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni fetali (anomalie cranio-facciali) quando fluconazolo viene somministrato a dosi elevate (400-800 mg/die) durante il primo trimestre di gravidanza. Per dosi singole di 150 mg per candidosi vaginale, il rischio è considerato trascurabile, ma la decisione terapeutica deve ponderare beneficio contro rischio potenziale.

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6. Interazioni farmacologiche

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. Inoltre inibisce la CYP2C19. Queste proprietà farmacocinetiche determinano numerose interazioni medicamentose potenzialmente gravi:

Interazioni controindicate (assolute)

Farmaco	Meccanismo	Conseguenza
Terfenadina, Astemizolo	Inibizione CYP3A4 → aumento concentrazioni plasmatiche	Aritmie cardiache, torsione di punta, morte improvvisa
Cisapride	Inibizione metabolismo → aumento QT	Torsione di punta
Pimozide	Inibizione CYP3A4	Prolungamento QT, aritmie
Quinidina	Inibizione CYP3A4	Torsione di punta

Interazioni che richiedono aggiustamento terapeutico

Anticoagulanti cumarinici (Warfarin)

Aumento dell’INR e rischio emorragico per inibizione del metabolismo. Monitoraggio settimanale dell’INR necessario.

Antidiabetici orali (Sulfaniluree: glibenclamide, glipizide, tolbutamide)

Prolungamento dell’emivita e rischio di ipoglicemia prolungata. Possibile necessità di riduzione del dosaggio ipoglicemizzante.

Fenitoina

Aumento dei livelli di fenitoina del 75% per inibizione CYP2C9. Monitoraggio dei livelli ematici di fenitoina e neurotossicità.

Ciclosporina

Aumento della creatininemia e concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Monitoraggio della funzionalità renale e livelli ematici.

Tacrolimus

Pericolosa nefrotossicità per aumento livelli tacrolimus. Monitoraggio stretto delle concentrazioni ematiche.

Zidovudina (AZT)

Aumento dell’esposizione alla zidovudina del 20% e incremento degli effetti collaterali (anemia, mielosoppressione).

Rifampicina

Riduzione dell’AUC del fluconazolo del 25%. Può essere necessario aumentare la dose di fluconazolo.

Altri farmaci che necessitano cautela

• Midazolam/Triazolam: Aumento marcato delle concentrazioni e potenziamento dell’effetto sedativo
• Carbamazepina: Aumento livelli ematici con rischio di tossicità
• Captopril/HCT: Potenziamento dell’ipotensione
• Indometacina: Aumento biodisponibilità del fluconazolo
• Prednisone: Aumento clearance del fluconazolo
• Teofillina: Rischio di tossicità da teofillina
• Statine (simvastatina, atorvastatina): Aumento rischio di rabdomiolisi

Nota importante: Prima di iniziare il trattamento con Diflucan, informare il medico di tutti i farmaci, integratori o erbe medicinali che si stanno assumendo.

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7. Gravidanza e allattamento

Gravidanza

La gravidanza rappresenta una condizione fisiologica che predispone alla candidosi vulvovaginale per le alterazioni ormonali e del pH vaginale.

Dati preclinici: Studi di teratogenicità su animali hanno evidenziato anomalie cranio-facciali, palatoschisi, ossa del cranio e coste malformate a dosi elevate (superiori a 5 volte la dose umana raccomandata).

Dati clinici: Uno studio epidemiologico di popolazione condotto in Danimarca su oltre 1.000 gravidanze esposte a fluconazolo nel primo trimestre non ha evidenziato aumento del rischio di malformazioni maggiori per dosi ≤150 mg. Tuttavia, dosi multiple (400-800 mg/die) sono associate a rischio aumentato di difetti tubo neurale e anomalie cranio-facciali.

Raccomandazione: Limitare l’uso durante la gravidanza alle infezioni severe o che minacciano la vita della madre, preferendo la via vaginale (ovuli locali) per la candidosi vaginale semplice durante il primo trimestre.

Allattamento

Il fluconazolo si distribuisce nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (rapporto latte/siero ≈ 0,95). Sebbene non siano stati segnalati effetti avversi nei lattanti, si raccomanda di evitare l’allattamento durante il trattamento con Diflucan o di sospendere temporaneamente l’allattamento, specialmente se si utilizzano dosi multiple o prolungate.

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8. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con Diflucan sono stati segnalati occasionalmente capogiri, vertigini, convulsioni e crisi epilettiche. Questi effetti possono compromettere temporaneamente la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Si consiglia cautela nei pazienti che svolgono attività che richiedono vigilanza e coordinazione psicomotoria, specialmente all’inizio della terapia o quando si aumentano le dosi.

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9. Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza secondo la seguente convenzione:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1.000, <1/100)
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (frequenza non può essere definita dai dati disponibili)

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Frequenza	Effetto indesiderato
Raro	Anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Molto raro	Aplasia midollare, agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza	Effetto indesiderato
Non comune	Anafilassi (edema angioneurotico, orticaria, prurito)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza	Effetto indesiderato
Comune	Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Non comune	Ipokaliemia, anoressia

Disturbi psichiatrici

• Comuni: Insonnia, sonnolenza
• Non comuni: Ansia, confusione mentale, depressione

Disturbi del sistema nervoso

Comuni: Cefalea, capogiri, parestesie

Non comuni: Convulsioni, tremore, vertigini, alterazioni del gusto (disgeusia)

Rari: Atassia, neuropatia periferica

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Tinnito (non comune)

Disturbi cardiaci

Frequenza	Effetto indesiderato
Raro	Torsione di punta, prolungamento QT, fibrillazione ventricolare
Non nota	Extrasistoli

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni: Nausea, dolore addominale

Comuni: Vomito, diarrea, dispepsia, flatulenza

Non comuni: Costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, aumento delle transaminasi, ittero

Rari: Epatite colestatica, necrosi epatica, insufficienza epatica

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: Rash cutaneo, prurito cutaneo

Non comuni: Eczema, sudorazione aumentata, orticaria

Rari: Dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

Comuni: Mialgia, crampi muscolari

Rari: Rabdomiolisi (specialmente con terapia concomitante con statine)

Disturbi renali e urinari

Comuni: Aumento creatininemia

Rari: Insufficienza renale acuta

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

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10. Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, si possono manifestare i seguenti sintomi:

• Allucinazioni
• Comportamento paranoico
• Convulsioni
• Prolungamento dell’intervallo QT con possibili aritmie ventricolari

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di fluconazolo. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico:

1. Lavaggio gastrico entro 1 ora dall’ingestione
2. Carbone attivo per ridurre l’assorbimento intestinale
3. Emodialisi: elimina circa il 50% del farmaco nel plasma in 3 ore. L’emodialisi può essere utile nelle situazioni di emergenza renale, ma il beneficio nel sovradosaggio senza insufficienza renale è limitato
4. Monitoraggio cardiaco continuo (ECG) per QT prolungato
5. Supporto emodinamico e correzione degli squilibri elettrolitici

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11. Proprietà farmacologiche

Proprietà farmacodinamiche

Il fluconazolo è un antimicotico triazolico appartenente alla classe degli inibitori della sintesi degli steroli.

Meccanismo d’azione:

Inibisce selettivamente la 14α-demetilasi del citocromo P450 dipendente, enzima necessario per la conversione del lanosterolo in ergosterolo, componente essenziale della membrana cellulare fungina. La deplezione dell’ergosterolo altera la fluidità della membrana e la permeabilità, con conseguente arresto della crescita fungina.

Spettro antimicotico:

• Candida spp.: C. albicans, C. glabrata (moderatamente sensibile), C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei (resistente)
• Cryptococcus neoformans
• Coccidioides immitis
• Histoplasma capsulatum
• Blastomyces dermatitidis
• Microsporum spp.
• Trichophyton spp.
• Malassezia furfur

Farmacocinetica:

Parametro	Valore
Biodisponibilità orale	>90% (indipendente dalla formulazione e dal cibo)
Legame proteico	11-12%
Emivita	20-30 ore (aumenta con insufficienza renale fino a 100 ore)
Volume di distribuzione	0.6-0.8 L/kg
Penetrazione LCR	60-80% delle concentrazioni plasmatiche
Penetrazione oculare	Eccezionale ( humor vitreo, cornea)
Metabolismo	Minimo (<11% come metabolita inattivo)
Escrezione	Renale per 80% come farmaco immodificato

Proprietà farmacocinetiche particolari

Il fluconazolo presenta un’emivita lunga che permette la somministrazione una volta al dì, migliorando l’aderenza terapeutica. La penetrazione nel sistema nervoso centrale è superiore a quella di molti altri antimicotici azolici, rendendolo particolarmente indicato per la meningoencefalite criptococcica.

La farmacocinetica è lineare fino a dosi di 800 mg. Oltre questa soglia possono verificarsi saturazioni metaboliche.

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12. Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità acuta su roditori e cani hanno evidenziato DL50 orale superiore a 1.000 mg/kg. La principalmente bersaglio di tossicità è rappresentato dal fegato (iperplasia epatocellulare, corpi inclusi citoplasmatici).

Studi di carcinogenicità a 24 mesi su ratti e topi non hanno evidenziato tumorigenesi a dosi fino a 5 mg/kg/die (topi) e 2,5 mg/kg/die (ratti), corrispondenti a circa 5-7 volte la dose umana raccomandata.

Studi di tossicità riproduttiva hanno evidenziato teratogenicità a dosi elevate (25-75 mg/kg in conigli e ratti) con anomalie cranio-facciali e scheletriche.

Il fluconazolo non ha mostrato attività mutagena nei test di Ames e micronucleo in vivo.

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13. Dati farmaceutici

Incompatibilità

La soluzione di fluconazolo per infusione non deve essere miscelata con:

• Soluzioni contenenti cloruro di potassio
• Soluzioni a base di bicarbonato
• Glicosidi cardiache (digitossina, digossina) per interazioni farmacologiche

Conservazione

Capsule: Conservare a temperatura inferiore a 30°C, al riparo dalla luce e dall’umidità.

Polvere per sospensione: Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Una volta ricostituita, la sospensione è stabile per 14 giorni a temperatura ambiente o refrigerata (2-8°C). Non congelare.

Soluzione per infusione: Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Non congelare. Proteggere dalla luce. Dopo apertura del flaconcino, utilizzare immediatamente o entro 24 ore se conservato in frigorifero.

Durata di validità

Capsule e polvere: 3 anni dalla data di fabbricazione.
Soluzione per infusione: 24 mesi.

Particolarità di manipolazione

La polvere per sospensione orale deve essere ricostituita aggiungendo 24 ml di acqua purificata al flacone da 35 ml, oppure 12 ml al flacone da 12 ml. Agitare vigorosamente fino a completa sospensione. Utilizzare fornito dosatore graduato.

Eccezioni alla prescrizione medica

In Italia, Diflucan 150 mg capsule rigida è disponibile anche senza prescrizione medica per il trattamento della candidosi vulvovaginale non complicata in donne adulte precedentemente diagnosticate: dose singola di 150 mg.

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14. Informazioni sullo smaltimento

I medicinali non devono essere gettati nelle acque luride o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Queste misure contribuiranno a proteggere l’ambiente.

Guida alla corretta eliminazione

Portare i medicinali scaduti o non utilizzati in farmacia per lo smaltimento tramite il sistema “Ritiro farmaci” (Ecofarma o equivalenti). Non disperdere nel terreno o nelle acque superficiali per evitare la selezione di funghi resistenti e la contaminazione ambientale.

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15. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.
Via del Lavoro, 4/6
20093 Cologno Monzese (MI)
Italia

Numero di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC):

• Diflucan 50 mg capsule rigide: AIC 026843013
• Diflucan 100 mg capsule rigide: AIC 026843025
• Diflucan 150 mg capsule rigide: AIC 026843037
• Diflucan 200 mg capsule rigide: AIC 026843049
• Diflucan 50 mg/ml polvere per sospensione orale: AIC 026843051

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16. Data dell’ultima revisione del testo

Luglio 2023

Per informazioni aggiornate su questo medicinale consultare il sito web Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) o rivolgersi al proprio medico o farmacista.

Stampare e conservare insieme al medicinale.