Foglietto Illustrativo: Informazioni per l’utilizzatore

NIZORAL 200 mg compresse rivestite con film

Ketoconazolo

Lei non deve assumere Nizoral se sta già assumendo determinati medicinali. Legga attentamente il paragrafo “Altri medicinali e Nizoral”.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere sezione 4.

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1. Che cos’è Nizoral e a che cosa serve

Denominazione del medicinale

Nizoral è un medicinale contenente il principio attivo ketoconazolo, un antimicotico appartenente alla classe degli imidazolici. Ogni compressa contiene 200 mg di ketoconazolo.

Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film da 200 mg, oblonghe, bianche o quasi bianche.

Gruppo terapeutico

Antimicotici per uso sistemico (Dermatofitici, Antimicotici per uso sistemico – codice ATC: D01AC08).

Meccanismo d’azione

Il ketoconazolo agisce interferendo con la sintesi dell’ergosterolo, componente essenziale della membrana cellulare dei funghi. Inibisce l’enzima citocromo P450 14α-demetilasi, bloccando la conversione del lanosterolo in ergosterolo. Questo provoca un accumulo di steroli precursori e una carenza di ergosterolo nella membrana cellulare fungina, alterandone la permeabilità e la struttura, con conseguente inibizione della crescita fungina o morte cellulare.

Spettro d’attività

Nizoral è attivo contro dermatofiti (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), lieviti patogeni (Candida, Malassezia, Cryptococcus), muffe (Aspergillus) e funghi dimorfi (Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides, Sporothrix).

Indicazioni terapeutiche

Nizoral compresse è indicato per il trattamento delle seguenti micosi sistemiche e severe, quando la terapia topica risulta inadeguata o il paziente non risponde alla terapia topica:

• Blastomicosi: infezioni causate da Blastomyces dermatitidis, inclusa la forma disseminata
• Coccidioidomicosi: infezioni causate da Coccidioides immitis, comprese le forme extrapolmonari e meningee
• Paracoccidioidomicosi: infezioni causate da Paracoccidioides brasiliensis
• Istoplasmosi: infezioni causate da Histoplasma capsulatum, comprese le forme croniche cavitari e disseminate
• Cromomicosi: infezioni causate da funghi demaziacei
• Sporotricosi: forme sistemiche o linfocutanee gravi causate da Sporothrix schenckii
• Candidiasi sistemica: candidemia, candidosi invasive, candidiasi orofaringea ed esofagea recalcitranti alla terapia topica, candidiasi urinaria cronica
• Criptococcosi: meningite criptococcica e altre forme invasive
• Dermatofitosi grave: tinea capitis, tinea corporis estesa, tinea unguium (onicomicosi) quando altre terapie sono inappropriate
• Pitiriasi versicolor: forme estese o recidivanti
• Seborrea grave: quando la terapia topica è inefficace (uso off-label in alcune formulazioni)

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2. Cosa deve sapere prima di prendere Nizoral

Controindicazioni

Non assuma Nizoral se:

• è allergico al ketoconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nella sezione 6)
• soffre di malattie epatiche acute o croniche attive, inclusa epatite pre-esistente di qualsiasi eziologia
• presenta alterazioni persistenti della funzionalità epatica (transaminasi elevate)
• assume alcuni medicinali che possono interagire in modo pericoloso con il ketoconazolo (vedere sezione 4.5)

Controindicazioni assolute per interazioni farmacologiche

Non deve assumere Nizoral contemporaneamente ai seguenti medicinali in quanto può verificarsi aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci con conseguente prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache potenzialmente fatali (torsione di punta):

• Antistaminici sedativi: astemizolo, terfenadina
• Cisapride (procinetico)
• Antipsicotici: pimozide, sertindolo
• Antiaritmici: chinidina, dofetilide
• Levacetilmethadolo (metadone acetato, usato nella terapia del dolore e tossicodipendenza)
• Alcaloidi ergotaminici (diergotamina, ergotamina, metilergonovina) – rischio di ergotismo
• Eplerenone (antagonista dei recettori della mineralcorticoide)
• Lurasidone, quetiapina (in dosi elevate)
• Tolvaptan (antagonista dei recettori della vasopressina)

Avvertenze e precauzioni

Rischio di epatotossicità grave

Il ketoconazolo per via orale è associato al rischio di epatotossicità, inclusa epatite fulminante con esito fatale. Questo rischio è maggiore nei primi mesi di terapia. Prima di iniziare il trattamento, deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio, specialmente per micosi superficiali.

Monitoraggio obbligatorio:

• Prima di iniziare la terapia: esami ematici della funzionalità epatica (transaminasi ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcaline, GGT)
• Durante la terapia: monitoraggio settimanale per le prime 4 settimane, poi mensile
• Interrompere immediatamente il trattamento se si manifesta ittero, astenia grave, anoressia nausea/vomito persistenti, dolore addominale superiore destro, urine scure o feci chiare
• Se le transaminasi superano il limite superiore della norma di 3 volte, interrompere la terapia

Effetti sulla ghiandola surrenale

Nizoral inibisce la sintesi di cortisolo a livello surrenalico inibendo l’enzima CYP11B1 (11β-idrossilasi) e CYP17 (17,20-liasi). A dosi elevate (oltre 400 mg/giorno) o con terapia prolungata, può causare insufficienza surrenalica. Nei pazienti con stress (interventi chirurgici, infezioni gravi, trauma), può essere necessario somministrare corticosteroidi supplementari.

Effetti sul sistema riproduttivo maschile

A dosi elevate o con terapia prolungata, il ketoconazolo può ridurre la sintesi di testosterone causando ginecomastia, oligospermia, azoospermia, impotenza e perdita della libido. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo la sospensione della terapia.

Rischio di prolungamento dell’intervallo QT

A dosi elevate (>400 mg/giorno) o in pazienti con fattori di rischio pre-esistenti (ipokaliemia, ipomagnesiemia, bradicardia, sindrome congenita del QT lungo), il ketoconazolo può prolungare l’intervallo QT. E’ necessario monitorare l’ECG in questi pazienti.

Gravi reazioni cutanee

Interrompere il trattamento in caso di rash diffuso o sintomi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme grave.

Pazienti con AIDS o immunocompromessi

Questi pazienti possono manifestare risposte diminuite alla terapia antifungina e maggiore incidenza di recidive. Può essere necessario aumentare la dose o protrarre la terapia.

Altri medicinali e Nizoral

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Il ketoconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di molti farmaci metabolizzati da questo enzima.

Interazioni controindicate (non assumere con Nizoral)

Medicinale	Effetto dell’interazione	Rischio
Astemizolo, Terfenadina	Aumento concentrazione plasmatica	Aritmie cardiache, torsione di punta
Cisapride	Inibizione metabolismo	Prolungamento QT, aritmie
Pimozide, Sertindolo	Aumento livelli ematici	Torsione di punta, morte cardiaca improvvisa
Chinidina, Dofetilide	Incremento concentrazione	Aritmie ventricolari fatali
Alcaloidi dell’ergot	Incremento concentrazione	Ergotismo (ischemia, gangrena)
Levacetilmethadolo	Inibizione metabolismo	Torsione di punta, sovradosaggio oppiaceo
Eplerenone	Aumento esposizione	Iperkaliemia, ipotensione
Tolvaptan	Inibizione CYP3A4	Effetti avversi renali, eccessiva diuresi

Interazioni che richiedono cautela e aggiustamento posologico

Anticoagulanti orali (warfarin, acenocumarolo)

Il ketoconazolo aumenta l’effetto anticoagulante aumentando il rischio di emorragie. Necessario monitoraggio INR frequente e possibile riduzione del dosaggio degli anticoagulanti.

Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)

Aumento delle concentrazioni plasmatiche con rischio di nefrotossicità. Monitoraggio dei livelli ematici e aggiustamento posologico necessario.

Antidiabetici orali (sulfaniluree, glipizide, glibenclamide)

Rischio di ipoglicemia. Monitoraggio glicemico stretto e possibile riduzione del dosaggio degli ipoglicemizzanti.

Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina)

Aumento dei livelli di fenitoina/carbamazepina; inoltre questi farmaci riducono l’assorbimento del ketoconazolo. Monitoraggio dei livelli ematici di entrambi.

Benzodiazepine (midazolam orale, triazolam, alprazolam)

Aumento sedazione e depressione respiratoria. Ridurre dosaggio benzodiazepine.

Calcio-antagonisti (felodipina, nifedipina)

Edema periferico accentuato. Monitoraggio pressorio frequente.

Statine (simvastatina, lovastatina, atorvastatina)

Rischio di rabdomiolisi. Evitare l’associazione o usare dosi minimali di statine.

Corticosteroidi sistemici (budesonide, fluticasone, metilprednisolone)

Rischio di effetti ipercortisolici, soppressione surrenalica. Ridurre dose corticosteroidi.

Anti-HIV (proteasi inhibitori: indinavir, ritonavir, saquinavir)

Interazione bidirezionale. Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.

Antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina)

Entrambi inibiscono CYP3A4, aumentando reciproca tossicità.

Interazioni farmacocinetiche per riduzione dell’assorbimento

Farmaci che riducono la secrezione acida gastrica (antiacidi, antagonisti H2 come ranitidina, inibitori della pompa protonica come omeprazolo, lansoprazolo) riducono significativamente l’assorbimento del ketoconazolo. Assumere Nizoral almeno 2 ore prima di questi farmaci o, se possibile, sospendere gli antisecretori durante la terapia.

La cimetidina riduce anche il metabolismo epatico del ketoconazolo ma l’effetto netto è variabile.

Interazioni con alimenti e bevande

L’assorbimento del ketoconazolo richiede ambiente acido gastrico. Assumere con cibi o bevande acide (succhi di frutta, bevande gassate). Evitare succhi di frutta che inibiscono OATP1A2 (pompelmo, arance amare) che possono alterare la biodisponibilità.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: Il ketoconazolo è classificato nella categoria C di rischio in gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (sindattilia, omfalocele) a dosi elevate. Non esistono studi controllati in donne gravide. Utilizzare solo se il beneficio potenziale supera il rischio per il feto, specialmente nel primo trimestre. Per le micosi superficiali, evitare l’uso in gravidanza.

Allattamento: Il ketoconazolo viene escreto nel latte materno. Considerando l’importanza del medicinale per la madre, decidere se sospendere l’allattamento o il farmaco. Non utilizzare per micosi superficiali durante l’allattamento.

Fertilità

Come già indicato, il ketoconazolo può ridurre temporaneamente la fertilità maschile attraverso la soppressione della sintesi di testosterone. Non sono noti effetti sulla fertilità femminile.

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3. Come prendere Nizoral

Assuma sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Posologia per adulti

La dose usuale è di 200 mg (una compressa) al giorno, assunta preferibilmente in una singola somministrazione. Nei pazienti con infezioni gravi o non responsive, la dose può essere aumentata a 400 mg (due compresse) al giorno.

Posologia per bambini

Bambini sopra i 2 anni di età: 3,3-6,6 mg/kg di peso corporeo al giorno (corrispondente a 1/60-1/30 della dose adulta per kg), fino a un massimo di 200-400 mg/giorno.

Nizoral compresse non è indicato nei bambini di peso inferiore a 15 kg o di età inferiore ai 2 anni a causa del rischio di epatotossicità.

Posologia specifica per patologia

Patologia	Dosaggio	Durata minima
Candidiasi orofaringea	200 mg/giorno	7-14 giorni
Candidiasi esofagea	200-400 mg/giorno	21 giorni (2 settimane post-sintomi)
Blastomicosi	200-400 mg/giorno	6 mesi
Coccidioidomicosi	200-400 mg/giorno	6-12 mesi (cronica o meningea)
Istoplasmosi	200-400 mg/giorno	6-12 mesi
Paracoccidioidomicosi	200-400 mg/giorno	6-12 mesi
Sporotricosi	200-400 mg/giorno	3-6 mesi
Cromomicosi	200-400 mg/giorno	6-12 mesi
Tinea corporis/capitis	200 mg/giorno	4 settimane (corpo), 6-8 settimane (capo)
Onicomicosi	200 mg/giorno	6 mesi (mani), 12 mesi (piedi)
Pitiriasi versicolor	200 mg/giorno	10-14 giorni

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere con liquido (acqua o bevanda acida), preferibilmente durante o immediatamente dopo i pasti per migliorare l’assorbimento e ridurre l’irritazione gastrica.

Per ottimizzare l’assorbimento:

1. Assumere il medicinale con bevande acide (succhi di frutta non alcalini, bevande gassate) se non si ha acidità gastrica sufficiente
2. Evitare anticidi o farmaci antisecretori gastrici nelle 2 ore precedenti o successive all’assunzione
3. In caso di necessità di antiacidi, assumere Nizoral 2 ore prima o 1 ora dopo

Pazienti anziani

Non è necessaria una particolare aggiustamento posologica, tuttavia monitorare attentamente la funzionalità epatica per la maggiore incidenza di patologie epatiche preesistenti.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario aggiustare la dose in caso di insufficienza renale, poiché il farmaco non viene eliminato significativamente per via renale.

Durata della terapia

Proseguire la terapia fino a guarigione microbiologica e clinica completa. Per le micosi sistemiche, continuare almeno 1-2 mesi dopo la scomparsa dei sintomi e la negativizzazione delle colture. Le recidive sono frequenti se la terapia viene interrotta prematuramente.

Se ha preso più Nizoral di quanto doveva

In caso di sovradosaggio (somministrazione di dosi superiori a 400 mg o ingestione accidentale da parte di bambini), contatti immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso.

Sintomi di sovradosaggio: nausea intensa, vomito, sonnolenza, cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica, epatotossicità acuta, depressione del sistema nervoso centrale.

Trattamento: provocazione del vomito (se precoce), lavanda gastrica, carbone attivo, trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Monitoraggio della funzionalità epatica.

Se dimentica di prendere Nizoral

Se dimentica una dose, la assuma appena possibile. Se è quasi ora della dose successiva, salti la dose dimenticata e riprenda la posologia abituale. Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Nizoral

Non interrompa il trattamento senza consultare il medico anche se i sintomi migliorano, specialmente per micosi sistemiche. L’interruzione prematura può causare recidive. Se interrompe per epatotossicità, non riprenda mai l’uso di ketoconazolo orale.

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4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati gravi (contattare immediatamente il medico)

• Epatotossicità: ittero (pelle/occhi gialli), urine scure, feci chiare, prurito intenso, astenia profonda, nausea/vomito persistenti, dolore epigastrico. Frequenza: comune (può verificarsi in 1 su 100 pazienti) fino a molto raro.
• Reazioni allergiche gravi: difficoltà respiratoria, gonfiore viso/labbra/lingua, orticaria generalizzata, shock anafilattico.
• Aritmie cardiache: palpitazioni, sincope, battito irregolare (torsione di punta).
• Sindrome di Stevens-Johnson o Necrolisi Epidermica Tossica: eruzioni cutanee severe con vescicole, desquamazione, coinvolgimento mucose.
• Insufficienza surrenalica: stanchezza estrema, ipotensione, ipoglicemia, confusione mentale.
• Ginecomastia: ingrossamento del tessuto mammario maschile, associato a dolore e secrezioni.

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 su 10 persone)

Sistema	Effetto
Gastrointestinale	Nausea, vomito, dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, dispepsia
Cutaneo	Prurito, rash, dermatite, orticaria
Sistemico	Cefalea, vertigini, sonnolenza, astenia

Effetti indesiderati non comuni (fino a 1 su 100 persone)

• Alterazioni del gusto (disgeusia), perdita del gusto (ageusia)
• Anoressia
• Insonnia, nervosismo
• Parestesie, neuropatia periferica
• Fotosensibilità
• Alopecia (perdita di capelli reversibile)
• Mialgia
• Oligospermia, impotenza, diminuzione libido
• Leucopenia, trombocitopenia

Effetti indesiderati rari (fino a 1 su 1.000 persone)

• Pancreatite
• Ginecomastia significativa
• Periodi irregolari (donne)
• Edema periferico
• Queratite
• Depressione

Effetti indesiderati molto rari (fino a 1 su 10.000 persone)

• Anafilassi
• Epatite fulminante con necrosi epatica
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Aplasia pura delle cellule rosse

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione (sito web o numero telefonico del AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco).

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5. Conservazione di Nizoral

Conservare questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato.

Conservare a temperatura inferiore a 30°C, al riparo dalla luce e dall’umidità. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

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6. Contenuto dell’astuccio e altre informazioni

Quali sono i componenti di Nizoral

Principio attivo: ketoconazolo. Ogni compressa rivestita contiene 200 mg di ketoconazolo.

Eccipienti: nucleo della compressa – cellulosa microcristallina, amido di mais, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato. Rivestimento – ipromellosa, macrogol, talco, ossido di titanio (E171).

Descrizione dell’aspetto di Nizoral e contenuto della confezione

Compresse rivestite con film, di colore bianco o bianco sporco, oblonghe, con incisione “JANSSEN” su un lato e “Nizoral” sull’altro.

Confezioni da 10, 20, 30, 40, 60 compresse.

Non è detto che tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag S.p.A.

Via M.Buonarroti, 23

20052 Monza (MB)

Italia

Fabbricante

Janssen Pharmaceutica N.V.

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgio

Data dell’ultima revisione del foglio

Agosto 2023

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Informazioni particolari per categorie speciali

Uso in pazienti con AIDS

I pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) possono manifestare una ridotta assorbimento del ketoconazolo per alterazioni della motilità e acidità gastriche, o per malassorbimento. In questi casi può essere necessario aumentare la dose a 400-800 mg/giorno o associare acido cloridrico diluito o succo di mirtillo rosso (cranberry). Monitorare attentamente la funzionalità epatica per la maggiore incidenza di epatotossicità in questa popolazione.

Uso in pazienti con acidità gastrica ridotta

Pazienti con gastrectomia, sindrome da reflusso gastroesofageo grave in terapia cronica con IPP, o achloridria possono non assorbire adeguatamente il farmaco. Raccomandata assunzione con bevande acide (pH < 4) o formulazioni acide per bambini.

Monitoraggio durante la terapia

Oltre al monitoraggio epatico obbligatorio, nei trattamenti prolungati (oltre 2 settimane) monitorare:

• Funzione surrenalica (cortisolo mattutino, ACTH) se dosi >400 mg
• Funzione tiroidea se paziente oncomatologo o con patologie endocrine
• Emocromo completo (per rischio leucopenia/trombocitopenia)
• ECG basale e periodico se fattori di rischio per QT lungo
• Livelli testosterone se sintomi di ipogonadismo

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Riepilogo delle strategie di riduzione del rischio

Strategie per prevenire l’epatotossicità

• Sospendere l’uso di ketoconazolo topico concomitante
• Evitare alcol durante la terapia
• Non assumere altri epatotossici (paracetamolo ad alte dosi, antibiotici epatotossici)
• Sospendere immediatamente a prime alterazioni epatiche
• Non reintrodurre il farmaco dopo epatotossicità

Strategie per gestire le interazioni

Ottenere una lista completa dei farmaci assunti prima di prescrivere. Verificare sempre:

1. Presenza di substrati CYP3A4 stretti con indice terapeutico stretto
2. Uso concomitante di antiaritmici
3. Uso di farmaci che alterano il pH gastrico
4. Terapie oncologiche concomitanti

Raccomandazioni per la fertilità maschile

Nei pazienti maschi in età fertile che richiedono terapia prolungata, considerare:

• Crioconservazione dello sperma prima della terapia
• Monitoraggio ormonale (LH, FSH, testosterone)
• Valutazione di alternative terapeutiche meno influenti sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Importante: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene sodio in quantità inferiore a 1 mmol (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.