Zyvox (Linezolid) – Foglio Illustrativo Completo

Denominazione del medicinale: Zyvox

Principio attivo: Linezolid

Classe terapeutica: Antibatterici sistemici – Ossazolidinoni (J01XX08)

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Pfizer S.r.l.

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1. Che cos’è Zyvox e a cosa serve

Zyvox è un antibiotico appartenente alla classe degli ossazolidinoni. Il principio attivo, linezolid, agisce inibendo la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo unico che impedisce la formazione di un complesso funzionale 70S di iniziazione tra i ribosomi 30S e 50S, prevenendo così la traduzione dell’RNA messaggero in proteine essenziali per la sopravvivenza del batterio.

Questo medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, quando note o sospettate essere causate da germi Gram-positivi sensibili:

• Pneumonie nosocomiali, comprese quelle associate a ventilatore meccanico (VAP), causate da Staphylococcus aureus (meticillino-suscettibile e meticillino-resistente, MRSA) o Streptococcus pneumoniae (penicillino-suscettibile e penicillino-resistente)
• Infezioni complicate della pelle e delle strutture cutanee (cSSTI), incluse le infezioni diabetiche del piede, senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (meticillino-suscettibile e meticillino-resistente), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae
• Infezioni complicate della pelle e delle strutture cutanee (cSSTI) non complicate, causate da Staphylococcus aureus (meticillino-suscettibile) o Streptococcus pyogenes
• Colite causata da Clostridioides difficile (CDI) in casi selezionati di fallimento terapeutico con altri antibiotici
• Endocardite causata da enterococchi vancomicina-resistenti (Enterococcus faecium)
• Meningite batterica acquisita in comunità quando causata da ceppi sensibili

Nota importante: Zyvox non è attivo contro le infezioni causate da batteri Gram-negativi. Deve essere utilizzato solo quando si sospetta o si conferma che l’infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

2. Forme farmaceutiche disponibili

Zyvox è disponibile nelle seguenti formulazioni per adattarsi alle diverse esigenze terapeutiche:

Compresse rivestite con film

600 mg di linezolid (come linezolid fosfato idrato)

Confezioni da 10, 20 o 60 compresse

Sospensione orale

100 mg di linezolid per 5 ml (come linezolid fosfato idrato) dopo ricostituzione

Flacone da 150 ml contenente granuli per sospensione orale

Soluzione per infusione endovenosa

200 mg di linezolid per 100 ml (2 mg/ml) in sacche di cloruro di polivinile

Confezioni da 10 sacche

3. Informazioni prima di prendere Zyvox

Controindicazioni

Non deve assumere Zyvox se:

• È allergico al linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
• Assume o ha assunto negli ultimi 14 giorni farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO): fenelzina, tranilcipromina, moclobemide, isocarbossazide, selegilina, rasagilina, o linezolid stesso per altre indicazioni
• Soffre di feocromocitoma (tumore della midollare del surrene) o di ipertiroidismo non controllato
• Presenta una sindrome carcinoide non controllata
• Ha una storia di crisi ipertensive non controllate o episodi di ipertensione grave
• Soffre di depressione bipolare o di disturbo depressivo maggiore con caratteristiche psicotiche in trattamento con farmaci serotonergici

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sindrome serotoninergica

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo e debolmente inibente delle monoaminoossidasi (MAO). Pertanto, può interagire con farmaci serotonergici causando la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da:

• Agitazione mentale, confusione, allucinazioni
• Ipertermia (>38,5°C), diaforesi, tachicardia, ipertensione o instabilità pressoria
• Rigidità muscolare, mioclono, tremore, atassia
• Nausea, vomito, diarrea

Se compaiono questi sintomi durante il trattamento concomitante con SSRI, SNRI, triptani o altri agenti serotonergici, interrompere immediatamente Zyvox e iniziare il trattamento di supporto.

Mielosoppressione

Zyvox può causare mielosoppressione reversibile, manifestatasi come:

• Trombocitopenia (piastrinopenia)
• Anemia
• Leucopenia
• Pancitopenia

Il rischio aumenta con terapie superiori a 2 settimane, in pazienti con insufficienza renale, in pazienti in trattamento concomitante con altri farmati mielosoppressivi, e in pazienti con patologie preesistenti del midollo osseo. È raccomandato il monitoraggio settimanale degli esami emocromocitometrici, specialmente se la durata del trattamento supera le 2 settimane o in presenza dei fattori di rischio sopra elencati.

Neuropatia periferica e neuropatia ottica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica e neuropatia ottica, talvolta irreversibili, specialmente nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (>28 giorni). I sintomi includono:

• Parestezie, formicolii, dolore neuropatico agli arti
• Perdita della visione, scotomi, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva

Valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio per terapie oltre le 4 settimane. Informare immediatamente il medico in caso di disturbi visivi o sensoriali.

Acidosi lattica

Casi di acidosi lattica, alcuni fatali, sono stati segnalati durante l’uso di linezolid. I pazienti che sviluppano acidosi metabolica non spiegata durante il trattamento con Zyvox devono essere valutati per la possibilità di acidosi lattica. Sintomi includono nausea, vomito, ipotensione, tachipnea, confusione.

Interazioni con altri medicinali

Data l’attività inibitoria MAO del linezolid, le interazioni farmacologiche rappresentano un aspetto critico della sicurezza.

Farmaco/Classe	Tipo di interazione	Effetto	Raccomandazione
IMAO irreversibili (fenelzina, tranilcipromina)	Additivo	Sindrome serotoninergica, crisi ipertensive	Controindicato – evitare per 14 giorni
SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina)	Sinergico serotonergico	Sindrome serotoninergica	Evitare se possibile; monitoraggio stretto
SNRI (venlafaxina, duloxetina)	Sinergico serotonergico	Sindrome serotoninergica	Evitare se possibile
TCA (amitriptilina, clomipramina)	Sinergico serotonergico	Sindrome serotoninergica	Valutare rischio/beneficio
Triptani (sumatriptan)	Sinergico serotonergico	Sindrome serotoninergica	Evitare associazione
Meperidina (petidina)	Sinergico serotonergico	Sindrome serotoninergica	Controindicato
Buspirone	Sinergico serotonergico	Ipertensione, agitazione	Evitare
Agenti adrenergici (dopamina, epinefrina, pseudoefedrina)	Potenziamento effetti pressori	Ipertensione, aritmie	Usare con cautela, ridurre dosi
Farmaci mielosoppressivi (chemioterapici)	Additivo	Aumento rischio citopenie	Monitoraggio emocromocitometrico frequente
Agenti serotoninergici (litio, tramadolo)	Sinergico	Sindrome serotoninergica	Monitoraggio clinico

Interazioni con alimenti

Durante il trattamento con Zyvox, è necessario evitare cibi ricchi di tiramina (contenuta in formaggi stagionati, vini, birra, prodotti affumicati, fegato, estratto di lievito, soia fermentata, salsa di soia). L’ingestione di grandi quantità di tiramina può causare crisi ipertensive acute caratterizzate da cefalea pulsante, tachicardia, ipertensione diffusa, nausea e vomito. La quantità di tiramina contenuta nei ceti è generalmente inferiore a quella necessaria per causare questi effetti, ma la variabilità individuale nella sensibilità è elevata.

Situazioni particolari

Gravidanza

Non ci sono dati clinici adeguati sull’uso di linezolid in donne gravide. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni diretti, ma sono stati osservati effetti embriotossici a dosi associate a tossicità materna. Zyvox deve essere utilizzato in gravidanza solo se strettamente necessario e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Allattamento

Il linezolid è escreto nel latte materno a concentrazioni simili a quelle plasmatiche. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti (inclusa la sindrome serotoninergica e la mielosoppressione), deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere il medicinale, tenendo conto dell’importanza del trattamento per la madre.

Fertilità

Studi non clinici non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Pazienti anziani

Nessuna aggiustamento posologico è necessario basandosi esclusivamente sull’età. Tuttavia, la maggiore incidenza di funzione renale ridotta e di patologie concomitanti nei pazienti anziani deve essere considerata.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento posologico in caso di insufficienza renale. Tuttavia, i metaboliti del linezolid possono accumularsi in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del linezolid non viene alterata in modo clinicamente rilevante in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Tuttavia, non ci sono dati su pazienti con insufficienza epatica grave. L’uso deve essere valutato caso per caso.

4. Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Zyvox può essere iniziata con la formulazione endovenosa per poi proseguire, quando clinicamente indicato, con la formulazione orale (compresse o sospensione), senza necessità di aggiustamento posologico (switch terapeutico).

Adulti e adolescenti (di età superiore ai 12 anni)

Indicazione	Dosaggio	Durata consigliata
Pneumonia nosocomiale, VAP	600 mg ogni 12 ore	10-14 giorni
cSSTI complicate	600 mg ogni 12 ore	10-14 giorni
cSSTI non complicate	400 mg ogni 12 ore	10-14 giorni
Endocardite da enterococco VRE	600 mg ogni 12 ore	4-6 settimane o più
Meningite batterica	600 mg ogni 12 ore	10-14 giorni

Nota: La durata totale del trattamento è determinata dal patogeno, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica. Terapie oltre le 4 settimane richiedono valutazione oftalmologica e neurologica approfondita prima dell’inizio e durante il trattamento.

Bambini (dai 5 giorni ai 12 anni di età)

Neonati pretermine e neonati a termine (fino a 7 giorni di età): 10 mg/kg ogni 8-12 ore per via endovenosa.

Bambini (dai 7 giorni ai 12 anni):

• Infezioni complicate: 10 mg/kg ogni 8 ore (massimo 600 mg per dose)
• Infezioni non complicate: 10 mg/kg ogni 12 ore

Modo di somministrazione

Compresse

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, senza spezzarle o masticarle. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Sospensione orale

Agitare bene il flacone prima dell’uso. Utilizzare il cucchiaio dosatore fornito in confezione. La sospensione deve essere somministrata entro 21 giorni dalla ricostituzione. Conservare in frigorifero (2-8°C) dopo la ricostituzione.

Infusione endovenosa

La soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30-120 minuti. Non somministrare in bolo o in infusione rapida. Non mescolare con altri medicinali nella stessa sacchetta o linea endovenosa. Se la stessa linea viene utilizzata per altri medicinali, sciacquare adeguatamente prima e dopo con soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%.

5. Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Zyvox può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue:

• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100 a <1/10)
• Non comune (≥1/1.000 a <1/100)
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000)
• Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classe di sistemi-organ	Effetto indesiderato	Frequenza
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Trombocitopenia	Comune
	Anemia	Comune
	Leucopenia	Non comune
	Eosinofilia	Non comune
	Pancitopenia	Raro
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Vertigini	Comune
	Neuropatia periferica	Non comune
	Convulsioni	Raro
Patologie dell’occhio	Neuropatia ottica	Non comune
	Perdita della visione	Non comune
	Scotoma	Raro
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Arteriosclerosi	Comune
	Ipertensione	Non comune
	Prolungamento QT	Raro
Patologie vascolari	Tromboflebite al sito di infusione	Comune
	Ipotensione	Non comune
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Vomito	Comune
	Colite (inclusa colite pseudomembranosa)	Non comune
	Pancreatite	Raro
Patologie epatobiliari	Aumento delle transaminasi (AST, ALT)	Comune
	Iperbilirubinemia	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash cutaneo	Comune
	Prurito	Comune
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale	Non comune
	Interstiziopatia renale	Raro
	Latticidosi	Non nota
Disturbi sistemici	Dispnea	Comune
	Fatica	Comune
	Febre	Comune

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, contatti il medico, il farmacista o l’infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente al sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/segnala-reazione-avversa. Segnalando gli effetti indesiderati, può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

6. Sovradosaggio

Non ci sono dati disponibili su casi di sovradosaggio accidentale o intenzionale di linezolid negli esseri umani. Dati preclinici suggeriscono che i segni di tossicità acuta potrebbero includere nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, vertigini, tremore, atassia, confusione e potenziale aumento della pressione arteriosa.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda:

1. Sospensione immediata del farmaco
2. Trattamento di supporto generale
3. Monitoraggio dei segni vitali
4. Emodialisi: il linezolid è dializzabile, ma l’eliminazione non è completa; circa 1/3 della dose viene rimossa durante una seduta di emodialisi di 3 ore

Non esiste un antidoto specifico per il linezolid.

7. Proprietà farmacodinamiche

Il linezolid è un antibatterico sintetico appartenente alla classe degli ossazolidinoni. Il suo meccanismo d’azione unico prevede l’inibizione della sintesi proteica batterica attraverso la prevenzione della formazione di un complesso funzionale 70S di iniziazione. Il linezolid si lega al sito A del subunità ribosomiale 50S, impedendo l’unione con il subunità 30S. Questo meccanismo è batteriostatico contro la maggior parte degli organismi, ma battericida contro Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes.

Spettro antibatterico

• Cocchi Gram-positivi aerobi: Staphylococcus aureus (meticillino-suscettibile e meticillino-resistente), Staphylococcus epidermidis (meticillino-suscettibile e meticillino-resistente), Streptococcus pneumoniae (penicillino-suscettibile e penicillino-resistente), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecium (vancomicina-suscettibile e vancomicina-resistente), Enterococcus faecalis (vancomicina-suscettibile)
• Bacilli Gram-positivi aerobi: Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes
• Anaerobi: Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Clostridioides difficile, Actinomyces spp.
• Micobatteri: Mycobacterium tuberculosis (uso compassionevole in casi di TB multiresistente)

Resistenza

La resistenza al linezolid è mediata principalmente da mutazioni puntiformi nel gene del RNA ribosomiale 23S (G2576U) o attraverso l’acquisizione del gene cfr che conferisce resistenza a fenicioli, lincosamidi, oxazolidinoni, pleuromutiline e streptogrammine A. La resistenza incrociata con altri classi di antibiotici non è stata osservata.

8. Proprietà farmacocinetiche

Il linezolid presenta un profilo farmacocinetico favorevole con biodisponibilità orale del 100%, permettendo il passaggio dalla terapia parenterale a quella orale senza aggiustamenti posologici.

Assorbimento

Biodisponibilità orale: circa 100%. Cmax dopo 600 mg orali: circa 12-14 mcg/ml (1-2 ore post-dose). L’assorbimento non è influenzato significativamente dal cibo.

Distribuzione

Volume di distribuzione allo stato stazionario: 40-50 litri. Il linezolid si distribuisce ampiamente nei tessuti, inclusi liquido pleurico, liquido cerebrospinale (concentrazioni terapeutiche anche in assenza di meningite), ossa, muscoli e grasso. Legame proteico plasmatico: circa 31%.

Metabolismo

Il linezolid viene metabolizzato principalmente per ossidazione non enzimatica dei morfolinici, generando due metaboliti inattivi (metabolita acido PNU-142300 e metabolita amina PNU-142586). Non è substrato degli enzimi del citocromo P450 e non inibisce o induce questi enzimi.

Eliminazione

Emivita terminale: circa 4-5 ore. Eliminazione renale: circa 30% invariato, 50% come metaboliti. Eliminazione fecale: circa 6%. Clearance sistemica: 7-12 ml/min.

Popolazioni speciali

Negli anziani (>65 anni) e nei pazienti con insufficienza renale si osserva un lieve aumento dell’esposizione sistemica (AUC) dovuto alla ridotta clearance dei metaboliti. Tuttavia, queste differenze non richiedono aggiustamenti posologici nella maggior parte dei casi.

9. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità acuta, subcronica e cronica negli animali hanno evidenziato il profilo di sicurezza del linezolid. La dose tossica minima (TDLo) nei roditori è risultata significativamente superiore alla dose terapeutica umana. Non sono stati evidenziati effetti teratogeni nei conigli e nei ratti, ma sono stati osservati effetti embriotossici (riduzione del peso fetale) a dosi associate a tossicità materne.

Studi di mutagenicità (Ames, aberrazioni cromosomiche) sono stati negativi. Studi di carcinogenicità a lungo termine non sono stati condotti.

10. Caratteristiche farmaceutiche

Eccipienti

Compresse: Amido di mais, croscarmellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E171).

Sospensione orale: Saccarosio, citrato di sodio diidrato, citrico acid anidro, sodio benzoato, gomma xanthan, cellulosa microcristallina e carbossimetilcellulosa sodica, aspartame, aroma all’arancio, acqua purificata.

Soluzione per infusione: Sodio cloruro, glucosio anidro, trometamolo, acido citrico anidro, sodio citrato diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Incompatibilità

La soluzione per infusione non deve essere mescolata con soluzioni contenenti ioni calcio (soluzioni di Ringer lattato, Ringer) o altri medicinali. L’effetto di precipitazione o incompatibilità fisica è stato osservato con gentamicina, amfotericina B, cloruro di potassio, furosemide.

Conservazione

• Compresse: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dal luce.
• Sospensione orale (non ricostituita): non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
• Sospensione orale (ricostituita): conservare in frigorifero (2-8°C) per non più di 21 giorni. Non congelare.
• Soluzione per infusione: conservare a temperatura ambiente (15-25°C) o in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Periodo di validità dopo la prima apertura del sacchetto: utilizzo immediato.

11. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer S.r.l.
Via Isonzo, 38
20135 Milano
Italia

12. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

• Compresse rivestite con film 600 mg: EU/1/01/185/001-003
• Sospensione orale: EU/1/01/185/004
• Soluzione per infusione: EU/1/01/185/005-006

13. Data della prima autorizzazione e del rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 aprile 2001
Data dell’ultimo rinnovo: 16 aprile 2011

14. Data della revisione del testo

Marzo 2024

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Le informazioni contenute in questo foglio illustrativo sono state redatte conformemente al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) autorizzato dall’AIFA. Questo medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale per consentire l’identificazione rapida di nuove informazioni sulla sicurezza. Chiunque ne venga a conoscenza è invitato a segnalarla al medico, farmacista o infermiere, o direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione.